与染色体微阵列相比，测序为儿童遗传疾病的一线工具

遗传疾病（单基因疾病、基因组结构缺陷和拷贝数变异）是导致10岁以下儿童死亡的主要原因。一项新的分析显示，对于遗传疾病儿童的检测，全基因组测序（WGS）和全外显子组测序（WES）比染色体微阵列（CMA）具有更大的诊断和临床价值。美国圣地亚哥Rady儿童医院基因组医疗研究所的研究人员建议，测序应该被视为遗传疾病的一线诊断工具。

新兴诊断工具

目前，染色体微阵列被推荐用于某些遗传疾病的儿童的一线基因组检测。然而，近年来，全基因组测序和全外显子组测序已经成为更常见的检测方法。

在疑似遗传性疾病患儿中建立病因诊断，对于及时实施精准医疗和最佳诊疗结果至关重要，特别是在指导重大的临床决策方面。目前除了少数遗传性疾病（如染色体非整倍体）在出生时有病理发现外，病因诊断需要确定病因分子基础。

而在实践中，这是非常困难的。主要是以下几个原因，首先是遗传的异质性，有超过5200种遗传疾病已经建立了分子基础。其次，婴儿的临床异体遗传疾病的表现形式往往是对年长儿童的典型描述。第三，在患有遗传疾病的婴儿中，并发症是常见的，包括早产、出生创伤和脓毒症的临床表现。第四，大约4%的儿童有不止一个基因诊断。最后，疾病在儿童中的进展速度更快，诊断就是和时间进行赛跑。

目前CMA被推荐用于患有多种遗传性疾病的儿童一线诊断工具。在过去五年里，WGS和WES开始广泛应用于疑似遗传性疾病的婴幼儿的病因诊断。及时的分子诊断，或可为儿童的遗传疾病建立一个新的精准医学时代。

Rady儿童医院基因组医疗研究所的研究人员报告了一篇文献综述和荟萃分析，讨论了与 CMA相比，WGS和WES在患有任何疑似遗传疾病的儿童（0-18岁）中的诊断和临床应用。

研究结果以 “Meta-analysis of the diagnostic and clinical utility of genome and exome sequencing and chromosomal microarray in children with suspected genetic diseases”为题发表在《npj Genomic Medicine》杂志上。

更大的临床价值

研究人员对PubMed网站进行了筛选，发现了2011年1月至2017年8月间发表的37项研究，其中包括20,068名儿童，并对WGS和WES与CMA相比的诊断效用进行了评估。

Clark和她的同事报告说，在这些研究中，WGS综合诊断效用为0.41，在质量上比WES(0.36)或CMA(0.10)要大。

当研究人员对WES、WGS和CMA诊断效用的异质性进行建模时，他们发现了研究规模和发表年份的影响。规模较大的研究可以降低诊断的几率。平均而言，研究规模增加1000人，诊断几率降低28%。此外，随着时间的推移，WES和WGS的诊断率每年增加约16%，而通过CMA确诊的几率每年减少14%。研究人员指出，随着时间的推移，这种变化很可能是由于测序技术的发展。

尽管如此，在2017年发表的近2000名儿童的11项研究中，WGS综合诊断效用为0.42，CMA为0.05。研究人员指出，很少有研究将WES和WGS进行比较。他们对138名儿童进行了调查，发现两种方法的诊断效用没有显著差异。

当研究人员将WES和WGS放在一起，将它们与CMA进行比较时，他们发现，通过测序方法得到诊断的几率是CMA的8.3倍。这表明，WGS/WES应被认为是对疑似遗传病儿童的一线诊断工具。

“我们希望整个基因组测序很快成为常规检测，以便所有需要它的儿童都能获得这一拯救生命的技术，” Rady儿童医院基因组医疗研究所的总裁兼首席执行官Stephen Kingsmore在一份声明中说。

当然，研究人员也指出，WGS的价格是WES的两倍，WES本身的价格是CMA的两倍。而且，这项研究受限于已发表的诊断率、无法控制异质性，以及一些进行测序的儿童以前曾接受过CMA分析。