人类基因组中超98%的遗传变异位于非编码区，这些变异通过调控染色质可及性、三维构象、剪接加工等多种分子机制影响基因表达，最终导致疾病发生。由于调控机制的复杂性和细胞类型特异性，目前解读非编码变异的分子效应仍是重大挑战。现有深度学习模型在预测功能基因组特征时，往往在输入序列长度与预测分辨率之间难以兼顾，同时在多模态预测方面也存在局限性，这极大地制约了人们对基因组调控密码的理解。
近日，谷歌DeepMind公司推出一种深度学习模型——AlphaGenome，能够更全面、更准确地预测人类DNA序列中的单个变异如何影响基因调控的广泛生物过程。AlphaGenome可分析多达100万个DNA碱基对，以单碱基分辨率预测与调控活动相关的数千种分子特性；并通过比较突变序列和未突变序列之间的预测结果，来评估基因变异的影响。在超20项基准测试中，该模型表现优异、达到或超过了现有最强外部模型的性能，为科研人员提供了从序列进行基因组轨迹和变异效应预测的工具。
据悉，DeepMind将通过AlphaGenome API（https://github.com/google-deepmind/alphagenome），提供预览版AlphaGenome用于非商业研究，并计划在未来发布该模型。
与现有DNA序列模型相比，AlphaGenome的特点包括：
◆高分辨率的长序列上下文输入预测
AlphaGenome模型以长达100万个碱基对的DNA序列作为输入，对数千个功能基因组轨迹进行预测，且预测分辨率可达单碱基级别。
◆综合多模态预测
AlphaGenome能够预测11种分子模态，包括基因表达（RNA-seq、CAGE-seq、PRO-cap）、剪接模式（剪接位点、使用率、连接点）、染色质状态（ATAC-seq、组蛋白修饰等）及染色质可及性（Hi-C），提供更全面的基因调控信息。
◆高效变异评分
除预测各种分子特性外，AlphaGenome还能在1秒内高效地评估基因变异对所有这些特性的影响。
◆新颖的剪接位点建模能力
AlphaGenome能够直接从序列中明确模拟剪接点的位置及表达水平，为理解遗传变异如何影响RNA剪接提供更深入的见解。
图1. AlphaGenome模型架构、训练机制和综合性能评估
AlphaGenome是首个将多模态预测、长序列上下文和单碱基分辨率统一到单一框架中的模型。AlphaGenome采用了U-Net网络架构，借助卷积层捕捉短序列模式，通过Transformer模块建模长距离依赖关系，实现了对100万个DNA碱基对的高效处理。模型包含序列编码器、Transformer模块、成对交互模块、解码器和任务特定输出头五个核心组件，可生成一维和二维的序列表示，分别用于基因组轨迹和染色质接触图的预测。
在训练过程中，研究团队采用预训练和蒸馏两阶段策略，对ENCODE、GTEx、4D Nucleome和FANTOM5等大型公共联盟数据进行训练。这种训练策略使得AlphaGenome在NVIDIA H100 GPU上单次预测耗时不到一秒，极大地提高了大规模变异效应预测的效率。
接下来，研究团队在人类和小鼠基因组中对AlphaGenome进行跨模态基准测试。
在24项基因组轨迹预测任务中，AlphaGenome表现出色，在其中22项中性能超越外部模型。如在基因表达预测方面，与多模态模型Borzoi3相比提升17.4%；染色质构象方面，接触图谱相关性较Orca提升6.3%；转录起始轨迹方面，PRO-cap信号预测相关性较ProCapNet8提升15%；在可及性上也优于ChromBPNet10。
在26项变异效应预测评估任务中，AlphaGenome同样性能优异，在24项中优于外部模型。以剪接变异效应预测为例，其是首个能同时预测剪接位点、剪接位点使用情况和连接位点的系统。在ClinVar致病性变异预测等多个基准测试中，其复合评分表现突出，在6项基准测试中达到了state-of-the-art （SOTA）水平。
对于基因表达调控相关任务，AlphaGenome在表达数量性状位点（eQTL）效应预测上优势明显，其对eQTL效应大小和方向的预测准确性均超越了Borzoi等模型。在染色质可及性和转录因子结合变异预测中，AlphaGenome在多种族的caQTL、dsQTL和bQTL评估中均实现领先性能。
图2.AlphaGenome与其他方法的比较
在解析T细胞急性淋巴细胞白血病的致癌机制时，AlphaGenome精准重现TAL1基因三种致癌变异分子效应：5'新增强子突变、内含子单核苷酸变异和3'新增强子等三类变异可通过上调TAL1癌基因表达发挥作用，展现了其在解析复杂变异机制方面的能力。
图3.AlphaGenome解析跨模态的变异效应
最后，研究团队还进行了消融实验，以验证对AlphaGenome性能有较大影响的关键设计和训练决策。结果显示，1 bp分辨率训练效果最佳，尤其适用于剪接和可及性等精细任务；1 Mb输入序列训练并结合完整背景预测性能最优；蒸馏策略可在保证性能的同时大幅降低预测成本；多模态学习则有助于提升模型的整体预测能力。
纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究员Caleb Lareau博士表示：“这是该领域的一个里程碑。我们第一次拥有了一个单一的模型，其能够将远程上下文、基础精度和各种基因组任务的最先进的性能统一起来。”
AlphaGenome首次实现兆碱基尺度下多模态调控变异的统一预测，大幅提升了变异效应预测的准确性与全面性，为疾病理解、合成生物学及功能基因组学研究提供了强有力的工具。虽然该模型当前仍存在远端调控元件预测精度不足、条件特异性效应建模待改进等局限，未来通过整合单细胞数据、拓展数据模态等研究方向的探索，相信AlphaGenome有望进一步完善，为破解基因组调控密码、推动生命科学研究持续贡献力量。
参考文献：
1.https://deepmind.google/discover/blog/alphagenome-ai-for-better-understanding-the-genome
2.https://storage.googleapis.com/deepmind-media/papers/alphagenome.pdf
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