两篇Cell子刊解析癌症恶病质

　　许多癌症患者都遭受消耗性综合征（wasting syndrome），称为恶病质，患者体内的肌肉和脂肪组织被破坏。根据两项果蝇肿瘤模型的研究表明，一种抑制胰岛素信号的肿瘤分泌蛋白，可能是触发这种消耗的一个因素。 这些研究结果四月六日发表在Cell旗下子刊《Developmental Cell》，表明Impl2—— 一个哺乳动物蛋白（可拮抗胰岛素信号）的果蝇同系物，在这种全身性消耗中起着关键作用。这些研究也首次制备了可用来阐明癌症相关恶病质机制的果蝇模型。其 中一篇论文的评审专家、西奈山医学院癌症遗传学家Ross Cagan 指出：“这些结果令人兴奋的部分是，我们现在有一种新的恶病质模型，可以用来深入探讨恶病质的机制和治疗。”

　　发生在癌症相关恶病质中的肌肉萎缩和能量储存损失，也可能是由严重的饥饿、感染引发的，或者是对外伤的响应。尽管先前的研究已经在肿瘤移植果蝇中重现了这种衰退，但很少有人了解局部肿瘤引发广泛组织破坏的分子机制。

　　为了了解这个过程，哈佛大学的Norbert Perrimon和他的合作者，激活了Yorkie (yki)——人类致癌基因YAP1的果蝇同系物，这使得果蝇的肠细胞过度增殖。6到12天后，这种局部的细胞生长可引起脂肪和肌肉组织衰退。肌肉中的这种衰退，伴随有碳水化合物和蛋白质代谢相关基因的表达减少，显著高水平的循环糖，从而表明高血糖。

　　果蝇的转录组分析进一步表明，在yki被诱导六天后，在过度增殖的肠细胞中Impl2的表 达高出了大约70倍。这个蛋白在肌肉、脂肪、卵巢和其他组织中的表达，与对照动物没有什么不同。干扰Impl2的表达，可预防恶病质样的消耗，从而表明这 种组织特异性分泌因子可能介导能量存储的系统级分解。

　　本研究共同作者、哈佛大学的Young Kwon指出，这项研究采用一个致癌基因同源物来激活Impl2，但是可能其他致癌基因也发挥类似的作用。果蝇Impl2的功能很像哺乳动物胰岛素生长因子（IGF）结合蛋白，其可以阻断胰岛素信号。一些研究表明，这些蛋白质在癌症中是上调的。Kwon说：“但是它们在癌症恶病质中的作用，还没有得到很好的研究。现在我们可以筛选果蝇基因组，以探讨哪些蛋白调节这个消耗性过程。”

　　加州大学伯克利分校的Alejandra Figueroa-Clarevega和David Bilder，不是激活一个特定的基因，而是将肿瘤移植到果蝇腹部，以诱导恶病质样的消耗。他们发现，恶性肿瘤——而不是良性增生，可引起果蝇脂肪、肌肉 和性腺组织的大量分解。Bilder说：“良性肿瘤可以长到超过恶性肿瘤，但即使它们非常大，也不会诱导这种消耗。”这表明，不只是吸收各种营养素的肿瘤 大小。相反，是恶性肿瘤产生的一些东西造成了这种消耗。

　　研究人员在转录组范围内寻找这个分泌因子，做出了同样的怀疑：Impl2。肿瘤分泌的Impl2可减少其他组织中的胰岛素信号通路。在随后的实验 中，研究人员发现，即使不存在肿瘤的情况下，Impl2在肠细胞中的过表达可以触发远端组织衰退。然而，去除肿瘤组织中的Impl2，可以预防恶病质的迹 象。

　　在这两项研究中，肿瘤果蝇消耗的营养物显著少于健康果蝇。Cagan说：“关于恶病质的一个关键问题是，你不能通过仅仅为患者提供食物或给他们注射营养物那样治疗它。”

　　哺乳动物的Impl2同源基因是否在人类癌症恶病质中也发挥同样重要的作用，尚未得到证实。明尼苏达大学的流行病学家Mary Ann Honors没有参与这项工作，他写给The Scientist的一封电子邮件中这样写道：“尽管如此，这些论文代表着非常重要的工作。我们目前不能治疗癌症恶病质，很大程度上是由于对其促成机制的 认识不足。将Impl2确定为一个潜在的触发因素，可提高我们对该疾病的认识。”