两篇Nature提出癌症干细胞概念新质疑：干细胞与癌症转移

　　科学家们认为干细胞分裂是肿瘤生长所必需的，癌症干细胞能驱动肿瘤生长与转移，由此提出了将去除癌症干细胞作为癌症治疗的靶标之一。然而这在许多类型的癌症中都还没有找到确凿的实验证据。最新一期（3月29日）Nature杂志中，来自日本和美国的科学家通过靶向去除特殊的干细胞群体，发现了这些干细胞在肿瘤发展中的作用，以及对于癌症转移的影响。

　　Lgr5+干细胞

　　小肠上皮细胞层是哺乳动物机体的自我更新支持者，它的生命周期只有4-5天。结合其特征性的隐窝-绒毛结构，这一上皮细胞成为了研究哺乳动物干细胞的选择模型。肠隐窝两种干细胞群（一种快速循环，一种静止）的功能及相互关系一直是引起注意且存在争议的一个重要问题。

　　隐窝底的干细胞形成年轻上皮细胞后，在分化及离开隐窝前2天，这些上皮细胞会频繁增殖。细胞随后移动到绒毛侧面处理营养物，最终在4-5天内在绒毛顶端死亡。同样来源于干细胞的潘氏细胞（Paneth cell）却能在隐窝底存留1-2个月，被认为在那里维持了干细胞更新，及保护对抗细菌。

　　十多年前，科学家们定义了隐窝干细胞两种选择性的身份。一方面，有人认为，挤在潘氏细胞之间的小增殖细胞是隐窝干细胞。后来，蛋白质Lgr5被确定为是这些细胞的一种灵敏标记物，提供了它们体内“干性”（ stemness）的证据。随后，单一表达Lgr5(Lgr5+)的细胞被证实在体外形成了不断扩大的、可移植的“微型肠”。另一方面，研究人员在潘氏细胞上方+4位点直接标记出了DNA标记滞留细胞(LRCs)。随后他们报道了静态“+4 LRCs”的一些分子标记物，其中包括Bmi1蛋白。

　　令人惊讶的研究结果

　　在最新研究中，Genentech公司的Frederic J. de Sauvage等人发现在结肠癌中，原发性肿瘤细胞生长并不需要Lgr5+肿瘤干细胞，这是因为后者具有可塑性。研究人员去除了Lgr5+干细胞之后，并没有观察到预期中的退化现象。相反，Lgr5-细胞维持了肿瘤生长。但是研究人员也发现肿瘤细胞在肝脏中的转移扩散和生长受到了很大限制，这表明Lgr5+肿瘤干细胞对这一过程是不可或缺的，因此或许可以成为应对癌症转移的一个靶点。

　　Sauvage研究组此前构建了能在Lgr5+干细胞中表达白喉毒素受体的转基因小鼠，同时也加入了一个能用于显微观察细胞的荧光蛋白。当让这些动物接触白喉毒素时，就会特异性破坏Lgr5+细胞。由此利用来自这些小鼠的细胞，研究人员建立了称为的体外肠细胞群，并利用基因组编辑技术，将大肠癌发展过程中所需的几种突变引入到了细胞里。

　　研究人员将带有突变的到了小鼠中，这样细胞形成肿瘤，在用白喉毒素处理后，这些小鼠中Lgr5+细胞长期被剔除了。然而他们发现Lgr5+细胞的破坏并没有使肿瘤缩小，肿瘤依然保持着之前的大小。这表明一些非Lgr5表达细胞可能可以补偿Lgr5 +细胞的损失，来维持肿瘤大小。

　　此外，当研究人员停止使用白喉毒素，Lgr5+细胞迅速再次出现，肿瘤生长速度与未用白喉毒素治疗的对照肿瘤移植中中立的生长速度并没有出现多少差别（见下图）。与对照相比，来自Lgr5+剔除后肿瘤的癌细胞出现了Myc下游靶标的增加（Myc是一种可以驱动细胞周期进程的蛋白质），而这可能是由于Lgr5 +细胞缺失情况下，癌细胞的代偿性生长。