中国医学科学院最新文章：关键逆转录转座子与癌症

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　　LINE-1是现今人体内存在的唯一具有自主转座活性的转座子,约有500 000个拷贝,占人类基因组总量的17%。LINE-1是通过转录和逆转录在内的转座过程产生新的DNA拷贝,并使新产生的DNA拷贝插入基因组的不同位置。LINE-1转座会影响基因组中其他基因的表达或调控,因而会对基因组的稳定性产生影响,从而导致基因疾病或肿瘤的发生。

　　近期来自中国医学科学院&北京协和医学院的研究人员总结了近年来国际上对LINE-1转座与肿瘤的发生和发展之间关系的研究进展,为肿瘤的治疗和机制研究提供一些线索。

　　在传统遗传学观念中，基因作为具有遗传效应的DNA片段在染色体上的位置是固定不变的，基因只能通过交换重组改变自己的相对位置。然而，在20世纪40年代，美国科学家Barbara McClintock在研究玉米种子的杂色成因时，发现了一类可在染色体内或不同染色体之间自由活动的遗传成分，当时称之为“跳跃基因”，这就是现在所说的转座子(Transposon)，也称为转座元件 (Transposable elements，TEs)。转座子的发现，修正和提升了人们对基因的理解。

　　根据转座方式的不同，转座子分为DNA转座子和RNA转座子两大类。DNA转座子是自身编码有转座酶的DNA片段，可将自身的DNA片段从原有的基因组位置上剪切下来插入到基因组的其他位点，这种复制方式被人们形象地形容为“剪切−粘贴”模式。DNA转座子只占人类基因组的3%，而且都处于失活状态。RNA转座子，又称为逆转录转座子(Retrotransposons)，是以RNA为媒介进行转座的，其复制方式通常被形容为“复制−粘贴”模式，即首先通过转录合成RNA中间体，再以该RNA为模板逆转录合成DNA整合入基因组其他位置。逆转录转座子根据其末端是否含有重复序列又分为LTR(Longterminal repeats)和非LT R(Non-long terminal repeats)逆转录转座子。LT R逆转录转座子来源于古代整合入基因组的逆转录病毒，因此它的组成与复制方式与逆转录病毒极为相似，又被称为内源性逆转录病毒(Human endogenous retroviruses，HEVRs)。在长期的进化过程中这一类转座子在人体中已经失去了转座的能力。

　　属于非LT R逆转录转座子的LINE-1(长散布元件，Long interspersed elements-1)是现今在人类基因组中唯一具有自主转座能力的转座子，它能够编码转座所必需的蛋白和酶，广泛分布于基因组中。LINE-1在人基因组中有近500 000个拷贝，约占基因组总量的17%，此外它还可以协助不具有自主转座能力的非LT R转座子SINEs(短散布元件，Short interspersed elements)进行转座。LINE-1转座会影响基因组中其他基因的表达或调控，对基因组的稳定性产生影响，因此对LINE-1的研究是目前转座子领域研究的热点。

　　这篇文章本文主要介绍了LINE-1 的结构以及在人体细胞中复制转座的过程，讨论了体细胞对LINE-1的抑制以及LINE-1 在肿瘤细胞中的活性。同时，对LINE-1在肿瘤中可能发生的作用也进行了探讨，讨论了它影响宿主基因调控及基因组稳定性的方式。最后，对LINE-1与肿瘤的检测和治疗在临床上应用的最新进展进行了介绍，以期为肿瘤的治疗和机制研究提供一些线索。

　　作者指出，越来越多的证据表明，在占人类基因组17%并具有潜在自主转座活性的LINE-1 是影响人类基因组稳定性的重要因素。在人类肿瘤细胞中会发生LINE-1的表达和转座，表明LINE-1的转座与癌症有着密切的关系。即便LINE-1不是通过转座插入和ORF2造成的基因损伤来诱生肿瘤发生，它可能在肿瘤发展的过程中促进相关基因表达，对肿瘤发生发展所需要的人体内环境具有重要的调控作用。

　　针对LINE-1甲基化检测的应用以及针对ORF2的逆转录酶抑制剂的开发为肿瘤的检测和治疗提供了新的方法和新的思路。此外近些年通过对多种针对LINE-1的宿主限制因子如MOV10、APOEBC3G等蛋白的深入研究和新功能的不断发现，使人们对宿主细胞在多层次、多方面打造的内在免疫系统有了更深的认识。这为通过调整细胞的内环境、激活细胞内固有的免疫系统抑制LINE-1的复制和转座，最终达到对肿瘤和癌症的治疗作用的终极目的提供了新的思路。