中国医学科学院JBC：miRNA介导的肿瘤转移

　　九月九日，国际著名学术期刊《Journal of Biological Chemistry》刊登了中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所、中国医学科学院北京协和医院、北京大学医学部等处的一项研究成果，题为“Proteinase-Activated Receptor 2 Promotes Cancer Cell Migration Through RNA Methylation-Mediated Repression of MiR-125b”。 这项研究指出了一种新的表观遗传机制，通过这种机制，微环境通过改变miRNA的表达，调节癌细胞迁移。

　　本文通讯作者是中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所博士生导师汪红英研究员，其1995年毕业于浙江大学医学院，2000年在香港大学医学院获博士学位，2000年至2008年先后在美国德州休斯顿市MD Anderson癌症中心和加拿大卡尔加里大学炎症研究中心从事博士后研究，2009年至今为中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所分子肿瘤学国家重点实验室研究员。课题组的科研方向集中在，结肠炎促进结肠癌发生发展的机制研究。研究成果曾经发表在FASEB Journal、Cancer Research、Journal of Molecular Medicine、JBC等国际学术期刊。

　　转移是癌症患者死亡的主要原因。除了肿瘤细胞的遗传背景之外，微环境的改变已经成为调节癌症进展的一个重要因素。蛋白酶是微环境中的重要组成部分。丝氨酸蛋白酶，如胰蛋白酶、肥大细胞类胰蛋白酶、蛋白裂解酶、组织因素和KLKs，都与肿瘤转移密切相关。由于微环境的复杂性，蛋白酶促进肿瘤转移的分子机制，尚未完全了解。值得注意的是，所有这些蛋白酶能通过受体蛋白水解，选择性地激活蛋白酶激活受体2（PAR2）。

　　PAR2属于G蛋白偶联受体（GPCRs）的PARs家族。PAR2在各种肿瘤中是高表达的，用单克隆抗体阻断PAR2活性，可在体内有效地抑制肿瘤生长。据报道，PAR2激活不仅促进细胞增殖，也有利于缺氧诱导的血管生成。有趣的是，PAR2及其激活蛋白酶，也在肿瘤侵袭的前缘表达，其表达水平与乳腺癌和结肠癌的淋巴结转移紧密相关。所有这些结果表明， PAR2的激活可促进细胞运动性，并促进肿瘤细胞的侵袭。然而，PAR2调节肿瘤转移的机制，还没有被充分理解。

　　MicroRNAs (miRNAs)是大约22个核苷酸（nt）的小RNA分子，通过结合位于3’非翻译区的靶mRNA，调节基因表达，从而导致翻译抑制和/或mRNA降解。越来越多的证据表明，特定的miRNAs（包括miR-125b）积极参与肿瘤发生的进展，包括转移和侵袭。miR-125b的表达在不同肿瘤中是被抑制的，miR-125b的水平下降，与肿瘤转移增加及患者预后不良有关，包括肝癌、乳腺癌和宫颈小细胞癌。此外，有研究表明，miR-125b通过靶定特定的基因（如MTA1、Erbb3和Lin28B），调节细胞迁移。延伸阅读：PNAS：一类miRNA可影响脊柱发育。

　　这项研究的目的是，检测PAR2促进癌细胞迁移的分子机制。在不同的肿瘤细胞中，通过激活肽（PAR2-AP）的PAR2活化，可大大增加细胞迁移，而降低PAR2，则可抑制细胞的运动。PAR2活化也能抑制miR-125b的表达，而miR-125b模仿可成功阻断PAR2诱导的细胞迁移。

　　此外，Grb相关结合蛋白2（Gab2）被认定为miR-125b的一个新靶标，它介导PAR2诱导的细胞迁移。PAR2与miR-125b和Gab2的相关性，通过结肠癌标本的研究得以进一步支持。值得注意的是，敲除NOP2/Sun域家族成员2（Nsun2）——一个RNA甲基转移酶，可阻断PAR2诱导的miR-125b减少。此外，PAR2激活能够以NSun2依赖性的方式，提高包含pre-miR-125b 的N6-甲基腺嘌呤（m6A）的水平。

　　总之，这些结果表明，miR-125b通过靶定Gab2，介导PAR2诱导的癌细胞迁移，NSun2依赖性的RNA甲基化，可通过PAR2信号引起miR-125b下调。这些结果指出了一种新的表观遗传机制，通过这种机制，微环境通过改变miRNA的表达，调节癌细胞迁移。