中国学者4月参与发表多篇Nature文章

　　4月中国学者参与的多项研究在Nature杂志及其重要子刊上发表，其中主要包括中科院学者结构药理学研究成果，厦门大学Nur77与p38的互作研究，以及陆地棉基因组的测序成果。

　　首先来自中国科学院上海药物研究所的研究人员首次测定了该受体蛋白的高分辨率三维结构，揭示了P2Y1R抑制剂分子的作用机理，为研究治疗血栓性疾病的新型药物提供了重要的依据，未来将开启G蛋白偶联受体（GPCR）药物研发的新方向。

　　通过分析P2Y1R结构，研究人员获得了许多重要的发现，其中最令人兴奋的是P2Y1R同时具有完全不同的两个药物分子作用位点，并且两种抑制剂与受体的作用机制显著区别于人们过去对于GPCR的传统认知。虽然，P2Y1R的核苷酸类抑制剂MRS2500的结合位点位于受体蛋白的跨膜螺旋内部，但是，这一位点与P2Y12R受体中核苷酸类药物的结合位点在形状和位置上均存在巨大差异。尽管在人体内，P2Y1R和P2Y12R的天然配体是同一种核苷酸分子——二磷酸腺苷（ADP），但是这两种受体蛋白与核苷酸分子的结合模式完全不同。

　　更加令人吃惊的是，不同于其它所有已知的GPCR结构，P2Y1R的非核苷酸抑制剂BPTU作用于受体蛋白的外表面，深埋于细胞膜的脂分子中。这是首次发现与GPCR受体外表面结合的高选择性配体，极大地拓展了未来开展GPCR药物研发的方向。

　　而厦门大学生命科学学院吴乔教授与林天伟教授研究组合作阐明了一条孤儿核受体Nur77通过p38-NF-κB信号通路参与炎症反应调控的新途径，为新的抗炎药物的筛选提供了新的靶标和理论基础。

　　研究人员通过研究小鼠脓毒症模型发现，与野生型小鼠比较，Nur77基因敲除小鼠对于脂多糖（LPS）及盲肠结扎穿刺（CLP）诱导的脓毒症更为敏感，感染小鼠在3天后全部死亡，小鼠体内细胞因子的表达水平明显高于野生型小鼠，说明Nur77在脓毒症反应中发挥抑制因子的作用。

　　已知p38和NF-κB信号通路能够促进炎症的发生发展过程。尽管Nur77通过与p65蛋白结合，抑制了p65结合DNA的能力，进而抑制NF-κB信号通路及其下游细胞因子的释放，但是在炎症信号（如LPS）的刺激下，激活的p38α能够磷酸化Nur77，导致Nur77功能丧失，由此阻断了Nur77对NF-κB转录活性的抑制和下游细胞因子的释放。因此，有效地阻断p38α的磷酸化能够保证Nur77发挥抑制炎症的独特功能。基于这一新发现，研究人员从实验室自己构建的化合物库筛选出一个特异靶向Nur77小分子化合物PDNPA，它通过结合Nur77，能够竞争性地阻断p38α对Nur77的磷酸化，使得Nur77高效地发挥抑炎功能，从而治疗脓毒症，显著地提高小鼠生存率。

　　此外研究人员还进一步解析了Nur77配体结合域与PDNPA的共晶结构，在分子水平明确了小分子化合物PDNPA的作用位点，不仅为其作用机制的阐释提供了可靠证据，更为新型抗炎药物的优化设计提供必不可少的分子模型。化学化工学院黄培强课题组为该研究提供了不可或缺的化合物PDNPA，保证了后续药物研究的顺利进行。

　　还有来自南京农业大学的作物遗传与种质创新国家重点实验室张天真教授和陈增建教授牵头的一个国际合作团队共同完成了陆地棉基因组的测序。

　　研究人员利用Illumina HiSeq2500最新测序平台，结合17万对BAC末端序列和近5百万个高密度的SNP遗传图谱，成功构建了高质量的陆地棉全基因组图谱，解析了四倍体棉花两个亚基因组的非对称进化机制，发现了MYB基因家族中的一个分支在纤维发育中起重要的作用，陆地棉中多个纤维素合酶等糖代谢基因在驯化过程中受到了显著的正选择作用，与棉纤维品质改良有直接关系。陆地棉基因组测序的完成，将极大推动棉花基因组学的研究，为棉花的遗传改良、基础生物学研究、多倍体作物的进化和杂种优势的研究发挥重要作用。