中国学者Nature发文：发现新型抗真菌抗生素

多重耐药致病真菌的全球传播对人类健康构成了严重威胁，因此有必要发现具有独特作用模式的抗真菌药物。然而，由于已知化合物的高频率重新发现和缺乏新的抗真菌药物靶点，传统的基于活性的筛选先前未描述的抗生素受到了阻碍。

多药耐药(MDR)真菌病原体引起的传染病对人类健康构成严重威胁，特别是随着免疫功能低下人群数量的增加以及农业、畜牧业和临床环境中抗真菌抗生素的过度使用。耐多药白色念珠菌在世界范围内的出现是一个严重的问题，在某些情况下，它对所有四种主要类型的抗真菌药物(即多烯类、唑类、棘白菌素和嘧啶类似物5-氟胞嘧啶)具有耐药性，导致高死亡率和持续传播。数百年来应对微生物感染的经验表明，发现具有独特作用模式的抗生素是对抗耐药病原体的最有效方法。然而，寻找以前未知的抗真菌药物面临着挑战，这些挑战来自于确定的抗真菌靶标的缺乏和传统活性导向的抗真菌药物发现策略的效率降低。这些挑战促使应用创新策略来发现具有独特作用模式的抗真菌药物，以对抗MDR真菌病原体。

微生物次级代谢产物历来是抗菌化合物的丰富来源，临床使用的抗生素中超过70%是微生物次级代谢产物及其衍生物。在自然界动态的种内竞争过程中，负责抗生素生产的基因，如编码强效抗生素的基因，可能会不断进化，使微生物能够克服抗生素耐药性的挑战，并确保它们在生态位中的生存。参与抗生素生物合成的基因的进化可能产生具有不同结构和不同作用模式的增强抗生素。抗生素进化的概念已经在以前的努力中应用于解决MDR细菌感染，导致发现了macolacin、cilagicin和corbomycin。

该研究通过 基于系统发育的天然产物发现平台，发现了一种很有前景的抗真菌候选药物—mandimycin，它对多种 多重耐药真菌病原体表现出强大且广谱的杀菌活性。与已知的靶向麦角固醇的多烯大环内酯类抗生素不同，mandimycin 具有独特的作用机制，它通过作用于真菌细胞膜中的多种磷脂，导致真菌细胞内必需离子的释放，这使其能够结合多个靶点，从而赋予其强大的抗真菌活性以及逃避耐药性的能力。