中国科大揭示药物递送效率低的底层机制

3月20日，中国科学技术大学教授王育才、朱书、蒋为团队在《科学》发表研究论文，首次阐明肠道共生菌与肠道内分泌系统共同维持的“肠—肝—递送”调控轴，揭示其驱动机体非特异性清除药物递送载体的核心功能。该研究为破解困扰递送领域数十年的核心难题提供了普适性解决方案，显著提升肿瘤靶向治疗、mRNA疗法、基因编辑等疗法的递送效率与治疗效果，为生物医药递送技术的临床转化开辟新路径。

药物递送载体是现代生物医药领域的关键支撑，能有效解决化疗药物系统毒性高、核酸药物稳定性差、脂溶性药物生物利用度低等问题。但长期以来，递送载体给药后易被机体快速清除，导致靶标组织药量极低，如现有纳米药物向肿瘤的有效递送剂量不足总剂量的0.7%，严重制约治疗疗效，且学界缺乏安全普适的干预手段。

研究团队开展系统性研究发现，清除小鼠肠道共生菌后，聚合物纳米颗粒、脂质纳米颗粒、溶瘤腺病毒等各类递送载体的肿瘤递送效率显著提升，进而转化为疗效提升。同时，多器官基因递送与体细胞编辑效率也大幅增加。实验证实，出现这些现象的核心原因是载体的血液循环能力得到了显著改善。

为解析机制，团队开发了基于活体成像的单细胞—载体互作行为定量分析系统，证实肝脏Kupffer细胞是肠道菌调控药物递送的终端靶细胞，肠道菌清除可使其对递送载体的摄取能力显著下降，下降幅度最高可达70%。研究首次勾勒出完整的肠—肝免疫调控轴：肠道共生菌激活肠道上皮内分泌系统促进血清素分泌，血清素进而激活肝脏Kupffer细胞，增强其对递送载体的吞噬能力，导致载体循环受损、递送效率下降。

实验证实，干预该血清素通路或通过饮食调控限制色氨酸摄入，均可显著抑制肝脏Kupffer细胞对递送载体的清除活性，使肿瘤递送效率提升2-3倍、靶组织基因编辑效率提升10-15倍，在多种疗法等模型中均实现显著疗效提升。

相关工作获国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目资助，中国科大附属第一医院张树庚主任提供重要支持。

相关论文信息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adu7686