中大宋尔卫JBC发表肿瘤研究新成果

　　四月二十日，国际知名期刊《Journal of Biological Chemistry》在线发表了中山大学宋尔卫教授的最新研究成果，题为“Potentiated DNA Damage Response in Circulating Breast Tumor Cells Confers Resistance to Chemotherapy”。这项研究表明，DNA检查点抑制剂与损害DNA的传统化疗相结合，可能有效地消除循环肿瘤细胞（CTCs），从而控制肿瘤转移。延伸阅读：JCB：驱动肿瘤转移的新机制。

　　该论文通讯作者是中山大学孙逸仙纪念医院副院长宋尔卫（Erwei Song）教授。宋教授主要从事乳腺癌的生物学特性及治疗学基础研究，在非编码RNA调控肿瘤侵袭转移及靶向导入小分子RNA抑制肿瘤转移的研究形成特色。其研究成果曾被美国《科学》杂志评为“2003年度世界十大科技突破”代表性成果，入选2008年度中国高等学校十大科技进展，获2012年度教育部高等学校科学研究优秀成果奖（自然科学奖）一等奖。以通讯或第一作者发表SCI论文53篇，其中包括在Cell、Cancer Cell、Nature Medicine、Nature Biotechnology、Science Tranlational Medicine等国际著名杂志发表的论文。

　　循环肿瘤细胞（CTCs），从原发肿瘤分离并在循环过程中继续存活，被认为是血源性癌转移的潜在种子。有研究表明，来自乳腺癌患者的CTCs在裸鼠成瘤实验中可引发转移。在临床上，CTCs的计数和表型成为新型生物标志物，可在各种类型癌症中评估转移性复发或疾病恶化的风险，包括乳腺癌。最近的一些研究表明，晚期癌症患者CTC数量居高不下，在系统性抗癌治疗后的临床预后较差，从而表明CTCs的化疗敏感性可能反映出系统性治疗的有效性。

　　越来越多的证据表明，CTCs在生物学上不同于原发性肿瘤细胞（PTCs）。据报道，来自转移性结直肠癌患者的CTCs，其基因表达谱不同于PTCs。此外，研究人员在乳腺癌患者的CTCs和PTCs之间发现了差异性的HER2基因扩增和表达，这可能造成了它们对HER2治疗的敏感性有所不同。此外，乳腺癌的CTCs表现出迁移性间充质或干细胞样表型，但在PTCs中却很少。

　　CTC的基因组测序揭示了在PIK3CA基因中存在已有突变，雌激素受体（ESR1）、PIK3CA和成纤维细胞生长因子受体（FGFR2）等基因中有新获得的突变。根据它们独特的生物学特性，CTCs可能对化疗的反应不同于PTCs。最近有研究报道，在暴露一组药物后，CTC对紫杉醇敏感，对阿霉素产生耐药性。然而，CTCs的化疗敏感性一直没有得到很好的描述，CTCs相对于PTCs的差异性化疗反应，其根本机制仍然是难以捉摸的。

　　这项研究表明，由于增强的DNA修复，乳腺癌的CTCs比PTC更加耐受化疗。令人惊讶的是，当从细胞外基质（ECM）脱离时，CTCs的化疗耐药性重现在PTCs中。PTCs的脱离会增加活性氧的水平，并部分激活DNA损伤检查点，从而将PTCs转化为CTCs样状态。在体外和裸鼠移植瘤中抑制CTC的检测点激酶Chk1和Chk2，可减少基底的检查点反应，并使CTCs对DNA损伤变得敏感。这些研究结果表明，DNA损伤检查点抑制剂可抑制CTCs的化疗耐药性并降低癌症转移风险，从而有益于乳腺癌患者的化疗。因此，DNA检查点抑制剂，与损害DNA的传统化疗相结合，可能有效地消除CTCs，从而控制肿瘤转移。