中山大学长江学者Hepatology解析癌症逃逸机制

　　肝癌因其易转移、难治疗而成为世界性的难题。肝癌患者的自身免疫系统为何会丧失消灭癌细胞的能力，使癌细胞逃脱攻击?近日来自中山大学的研究人员揭示了肝癌中诱导自然杀伤(NK)细胞功能障碍的机制。这一成果发表在在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology上(最新影响因子11.665)上。

　　领导这一研究的是中山大学生命科学学院副院长、教育部“长江学者”特聘教授郑利民(Limin Zheng)。多年来一直从事调控人免疫细胞功能的机制研究，在国际期刊发表论文50余篇，总影响因子300余点。回国后，以肝癌为主要模型，研究间质免疫细胞与癌细胞之间的相互作用和潜在机制，探讨以间质免疫细胞作为肿瘤分子分期和治疗靶标的可行性。

　　肝细胞癌(HCC)是指肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌,在全球范围内肿瘤相关性死亡因素中排名第三，全球每年有超过50万新患者。我国是肝癌高发国家，每年约有11万人死于肝癌。肝癌具有起病隐匿，潜伏期长，高度恶性，进展快，侵袭性，易转移，预后差等特点。目前，外科手术是肝癌治疗首选方式，但由于复发率高、抗化疗药性强，且肿瘤细胞能逃避人类自身机体免疫，整体治疗效果不理想。

　　NK细胞是机体重要的天然效应细胞，在抵抗肿瘤和病毒感染过程中起关键作用。不需要预先刺激，在T细胞免疫启动之前，NK细胞与巨噬细胞(M_φ)一起构成细胞免疫系统的第一道防线。正常情况下NK细胞和CTL的免疫监视功能相互补充，相互协调，共同抑制肿瘤细胞的发生发展。由于NK细胞在病变早期即能迅速发挥杀瘤效应，因此在肿瘤免疫监视中发挥着举足轻重的作用。

　　在这篇文章中，研究人员对来自294名未经治疗的肝癌患者的NK细胞进行了详细的研究，证实通过肝癌组织中功能性NK细胞的累积可预测患者的生存率提高。他们发现晚期肝癌患者体内，NK细胞数量显著减少，TNF-α及IFN-γ生成受损。瘤旁间质中单核/巨噬细胞的高度浸润与瘤内NK细胞功能活性受损呈正相关。通过进一步的动力试验，研究人员揭示在接触肿瘤源性单核细胞后不久，NK细胞便经历快速、短暂的激活，随后它们被耗尽并最终死亡。研究人员证实不同于来自非肿瘤性肝脏的单核细胞，来自肝癌组织的单核细胞显著表达CD48蛋白，而阻断NK细胞上的CD48受体2B4则可显著减弱这种单核细胞诱导的NK细胞功能障碍。

　　这些数据表明不同免疫细胞类型之间通过精微调节的协调作用对人类NK细胞进行了调控，这或许可反映肿瘤在不同的微环境中动态调节自身功能的一种新型免疫逃逸机制。