外周血单核细胞烟碱型乙酰胆碱受体在老年人认知功能中的关键作用揭秘

随着人们生活水平的提高，老年人群的健康问题愈发受到关注，其中认知功能下降成为一个突出的难题。阿尔茨海默病及相关痴呆（ADRD）严重影响老年人的生活质量，给家庭和社会带来沉重负担。烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）在大脑和免疫功能调节中扮演着重要角色，被认为与 ADRD 的发病机制紧密相关。然而，目前量化大脑中的 nAChRs 困难重重，对于老年人外周血中 nAChRs 的测量以及它们与认知功能之间的关系，科学界知之甚少。为了解开这些谜团，来自美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校（University of California San Diego）的研究人员展开了一项深入研究，该研究成果发表在《Biogerontology》上，为我们理解老年人认知功能下降的机制提供了新的视角，有望为未来的治疗和干预策略提供理论依据。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，通过招募社区中患有 I 期和 II 期高血压的老年人，建立样本队列。其次，使用蒙特利尔认知评估（MoCA）对参与者进行认知功能评估；借助流式细胞术分析单核细胞亚群比例、nAChR 介导的炎症控制（nARIC）以及 α7nAChR 相对表达；采用 ELISA 试剂盒和 MSD 检测试剂盒分别测量血浆中可溶性 CD14（sCD14）和肿瘤坏死因子 α（TNF-α）的浓度。

研究结果如下：

• 参与者特征：研究共纳入 167 名老年人，分为认知正常（NC，MoCA>25）和轻度认知障碍（MCI，MoCA≤25）两组。MCI 组参与者年龄更大，服用的降压药更多，抗胆碱能负担（ACB）更高，血浆中 sCD14 水平也更高。

• α7nAChR 表达和免疫调节：中间型单核细胞的 α7nAChR 相对表达显著高于经典型和非经典型单核细胞。同时，中间型单核细胞在脂多糖（LPS）刺激下，TNF-α+细胞比例更高，炎症反应更强烈。在免疫调节方面，经典型单核细胞对 nAChR 激动剂的抗炎作用最为敏感，其次是中间型和非经典型单核细胞。然而，令人意外的是，更高的 α7nAChR 表达并未与更强的免疫调节作用相关联。

• 与认知状态和临床特征的关联：通过惩罚回归模型发现，年龄是认知功能的重要预测因素，年龄越大，MoCA 得分越低，患 MCI 的可能性越高。此外，血浆中 sCD14 水平越高、非经典型单核细胞免疫调节越强、中间型单核细胞比例越高，认知功能越差；而经典型单核细胞比例越高、中间型单核细胞免疫调节越强，认知功能越好。在分类模型中，ACB 越高、中间型单核细胞比例越高、sCD14 水平越高，患 MCI 的几率越大；中间型单核细胞免疫调节越强，患 MCI 的几率越低。

• 乙酰胆碱能药物负担：ACB 与急性炎症反应呈正相关，但与单核细胞亚群中 α7nAChR 的表达无关。不过，ACB 越高，中间型单核细胞对 GTS-21 的免疫调节能力越差。

在研究结论和讨论部分，研究人员指出，他们发现了单核细胞亚群之间存在功能差异。中间型单核细胞的 α7nAChR 表达较高，炎症反应更明显，且单核细胞亚群对 nAChR 介导的免疫调节敏感性与认知状态相关。这表明中间型单核细胞中失调的乙酰胆碱能信号可能是 ACB 相关认知功能障碍的潜在介质或外周生物标志物。然而，该研究也存在一定的局限性，例如参与者的 MCI 诊断仅依靠 MoCA 筛查工具，可能存在误判；药物相关的 ACB 可能只是一般健康状况的替代指标；研究未探究除 α7nAChR 表达外的其他潜在机制；单核细胞表型分析仅局限于 CD14 和 CD16 的表面表达；研究对象仅为老年人，样本量较小且社会人口特征较为单一，限制了研究结果的普遍性。尽管如此，这项研究仍然为后续进一步研究 nAChR 介导的细胞炎症活动在大脑衰老和认知中的作用奠定了基础，未来需要更大规模、更全面的研究来深入验证这些发现，为改善老年人认知功能提供更有效的干预措施。