中科院、北大Science文章：人类衰老的重要推手

　　一项发表在4月30日《科学》（Science）杂志上的新研究，将衰老过程与紧密包装的细胞DNA束解体联系到了一起，这有可能促成一些方法预防及治疗如癌症、糖尿病和阿尔茨海默氏症等年龄相关的疾病。

　　在这项研究中，来自中科院、北京大学和Salk研究所的科学家们发现了Werner综合征的一些潜在遗传突变。这种疾病可以造成称作为异染色质的DNA束解体，导致过早衰老和死亡。

　　中科院生物物理研究所的刘光慧(Guang-Hui Liu)研究员、北京大学生命科学学院的汤富酬(Fuchou Tang)研究员以及Salk生物科学研究所的Juan Carlos Izpisua Belmonte教授是这篇论文的共同通讯作者。

　　研究人员结合尖端和干细胞和基因编辑技术获得了这一研究发现，其有可能促成一些方法通过防止或逆转对异染色体的损害来对抗年龄相关的生理功能下降。

　　Izpisua Belmonte说：“我们的研究结果表明，引起Werner综合征的基因突变导致了异染色质解体（heterochromatin disorganization），正常的DNA包装遭到破坏是衰老的一个关键驱动因子。由于它确定了衰老的一个中心机制——异染色质解体（已证实是可逆的），其意义超越了Werner综合征。”

　　Werner综合征是一种遗传疾病，其会导致人们以比正常更快的速度衰老。在美国每2万人中就大约有一人受累于这一疾病。Werner综合征患者年轻时就患上一些年龄相关的疾病，包括白内障、2型糖尿病、动脉硬化症、骨质疏松症和癌症，大多数在40岁晚期或50岁早期就会死亡。

　　这一疾病是由于WRN基因突变所引起，WRN基因可以生成WRN蛋白。以往的一些研究表明，正常形式的这种蛋白是一种负责维持个体DNA结构和完整性的酶。当在Werner综合征中这一蛋白发生突变时，它会破坏DNA的复制和修复以及一些基因的表达，由此引起早衰。但对于突变WRN蛋白破坏这些关键细胞过程的确切机制却并不清楚。

　　在这项新研究中，科学家们试图确定突变WRN蛋白引起如此多细胞破坏行为的确切机制。为此，他们利用先进的基因编辑技术删除人类干细胞中的WRN基因构建出了Werner综合征的细胞模型。这种疾病干细胞模型赋予了科学家们前所未有的能力在实验室中研究快速衰老的细胞。生成的这些细胞模拟出了在现实 Werner综合征患者中看到的遗传突变，因此细胞以比正常更快的速度开始衰老。在进一步的检测后，科学家们发现删除WRN基因还可以造成异染色质结构破坏。

　　这种DNA束发挥开关板作用，控制了一些基因的活性并支配了细胞一种复杂的分子机器。在异染色质束的外面有一些称作为表观遗传标签的化学标记，它们控制了异染色质的结构。例如，这些化学开关变化可以改变异染色质的结构，导致一些基因表达或沉默。

　　研究人员发现删除WRN基因可导致异染色质解体，指出了WRN蛋白在维持异染色质中起重要作用。确实在进一步的实验中，他们证实这一蛋白直接与一些已知稳定异染色质的分子结构发生了直接互作，第一次揭示了直接连接突变WRN蛋白和异染色质解体的确凿证据。

　　Izpisua Belmonte说：“我们的研究将Werner综合征和异染色质解体联系起来，描绘了一种遗传突变通过破坏表观遗传调控导致一些细胞过程普遍遭到破坏的分子机制。更广泛地说，它表明了异染色质结构中累积的改变有可能是细胞衰老的一个主要潜在原因。这引发了一个问题：我们是否可以像重塑老房子或汽车一样逆转这些改变，来防止或甚至逆转年龄相关的衰退和疾病。”

　　Izpisua Belmonte补充说，还需要更广泛的研究来充分了解异染色质解体在衰老中的作用，包括它是如何与衰老中一些相关的细胞过程例如端粒缩短发生互作的。此外，Izpisua Belmonte研究小组正在开发一些表观遗传编辑技术来逆转在人类衰老和疾病中起作用的一些表观遗传改变。