中科院参与发表两篇Science新文章

　　由斯克里普斯研究所(TSRI)、北卡罗来纳大学教堂山分校和中科院的科学家们组成的一个研究小组，确定和分析了两种人类血清素受体的高分辨率原子结构。这些新研究发现有助于解释一些药物与这些受体相互作用导致异常复杂，有时甚至是有害效应的原因。两篇研究论文在线发表在3月21日的《科学》(Science)杂志上。

　　这项研究工作是由北卡罗来纳大学药理学教授Bryan Roth实验室，斯克里普斯研究所教授Raymond Stevens，以及中科院上海药物研究所的蒋华良(Hualiang Jiang)实验室和徐华强(Eric Xu)实验室联合完成。

　　“了解这些受体的结构和功能，使得我们发现了血清素信号的新生物学，也让我们获得了一些更好的想法如何以更聪明的方式来探索生物学问题，”Stevens说。

　　G蛋白偶联受体

　　G蛋白偶联受体(GPCRs) 是一类与G蛋白有信号连接的受体家族，其定位在细胞膜上感知各种细胞外分子。调控着细胞对激素，神经递质的大部分应答，以及视觉，嗅觉，味觉等。目前药物市场上至少有一半的小分子药物是GPCR的激活剂或者拮抗剂。

　　血清素受体是一类重要的GPCRs。几乎所有的精神病药物在某种程度上都可以影响血清素受体。此外这些受体还介导了大量的脑外效应，如血液凝固、平滑肌收缩和心脏瓣膜生长等。

　　确定两种血清素受体亚家族与抗偏头痛药、抗精神病药物、抗抑郁药或食欲抑制剂结合的详细分子结构，将帮助我们了解这些药物影响正常细胞信号的机制，并为设计出更安全更有效的药物提供宝贵的结构。

　　解析两个血清素受体

　　在第一项研究中，共同主要作者、Stevens实验室研究生Chong Wang和同事们，确定了作为几类药物主要靶点的，血清素受体亚型5-HT1B的结构。研究人员生成了分别与麦角胺(ergotamine)或双氢麦角胺(dihydroergotamine)结合的5-HT1B受体。麦角胺和双氢麦角胺是两种老牌的抗偏头痛药物，其部分通过激活5-HT1B受体来起作用。

　　借助于名为BRIL(脱血红素细胞色素b562RIL)的一种特殊融合蛋白，Chong Wang和同事们能够稳定这些结构，并获得了它们的晶体。X-射线晶体学以高分辨率揭示了5-HT1B的原子结构，其有一个主结合口袋和一个单独的扩展结合口袋。

　　有害脱靶效应

　　在第二项研究中，斯克里普斯研究生和主要作者Daniel Wacker及同事，利用相似的技术确定了与麦角胺结合的5-HT2B受体的结构。药物开发商对5-HT2B受体感兴趣是因为他们想避免激活它。