中科院最新PNAS癌症研究论文

　　来自中科院上海生科院生化与细胞所，马普学会计算生物学伙伴研究所的研究人员发表了题为“Selective requirement for Mediator MED23 in Ras-active lung cancer ”的文章，发现多亚基组成的中介体复合物(Mediator Complex)中的一个亚基在Ras-active肺癌发生过程中，扮演了重要的调控作用，并指出了这一亚基也许是Ras-active肺癌治疗的一种易于攻击的靶标，相关成果公布在《美国国家科学院院刊》(PNAS)杂志上。

　　文章的通讯作者是海生科院生化与细胞所王纲研究员，第一作者是王纲研究组博士研究生杨旭和赵萌。近期王纲研究组还在Genes and Development杂志上发表了关于这一亚基的另外一项研究成果。

　　转录中介体 (Mediator)是由多个在进化上高度保守的亚基组成的蛋白复合物。在基因转录过程中，转录中介体分别与基因特异的转录因子和RNA聚合酶II相互作用，广泛参与二者之间的信息传递，被称为真核生物基因转录的中央控制器。

　　在这篇文章中，研究人员发现这一中介体中的一个亚基：MED23在Ras-active肺癌发生过程中扮演了重要的调控作用。异常活化的Ras/MAPK信号通路是导致肺癌早期发生的一个重要原因，临床数据显示接近35%的非小细胞肺癌样本中都存在着K-ras基因的激活突变，然而目前还没有很好的直接针对ras基因的药物应用于临床。因此绕过RAS蛋白本身，从其下游通路中寻找有效可行的针对RAS异常功能的靶点，成为目前肺癌临床研究的一个重要方向。

　　研究人员通过大规模带有，或者不带有Ras突变的人肺癌细胞系筛选，发现Med23 RNAi 能特异性的抑制带有高Ras活性肺癌细胞的增殖和肿瘤生长，同样，Med23缺失的细胞也能选择性抑制Ras诱导，而不是c-myc诱导的成瘤转换。

　　通过进一步研究，他们也发现MED23亚基相互作用蛋白ELK1也在其中扮演了重要角色，这个蛋白在被MAPK磷酸化后，能续接Ras信号，传递给MED23，研究人员发现敲除Elk1基因，也会明显抑制Ras-active肺癌细胞的生长以及成瘤能力。转录组分析表明，MED23与ELK1能通过参与Ras信号通路的传递，共调控细胞周期和细胞增殖过程中常见的一组靶基因。

　　更加重要的是，在ras-active肺癌细胞株以及肺癌临床样本中，MED23以及p-ELK1都有明显的高表达，并且MED23表达量的高低与Ras-active肺癌病人的预后有着显著的相关性。

　　这些研究都表明，MED23亚基和它的相互作用蛋白ELK1能通过感知并且传递异常的Ras/MAPK通路的信号从而参与到Ras-active肺癌发生过程的调控，这为肺癌临床的靶向治疗提供了可能的新分子靶标。

　　在王纲研究组另外一篇关于Med23亚基的研究成果中，研究人员揭示了Med23亚基在脂肪和平滑肌发育中的“阴阳”调控作用，为脂肪和平滑肌相关疾病的研究和治疗提供了新的理论支持。

　　哺乳动物的Mediator复合物是由30多个亚基构成的庞大复合物，它作为一个控制中心，通过不同的亚基响应不同的通路信号，控制特定的基因表达和生物学过程。

　　王纲研究组的多项关于Mediator复合物的研究成果，不仅表明Mediator复合物亚基能够正反调控两种细胞命运，揭示了细胞命运调控的新机制，也阐明了MED23亚基在Ras-active肺癌发生过程中的作用及其调控机制，具有重要意义。