MolCell：揭示RNA在调节癌细胞中基因表达上所扮演的关键角色

　　拓扑异构酶I（TOP1, Topoisomerase I）是一种能促使DNA放松并预防和消除转录过程中扭转应力（torsional stress）的重要酶类，然而，调节TOP1酶类活性背后的机制，目前研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Molecular Cell上题为“RNA interacts with topoisomerase I to adjust DNA topology”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究揭示了RNA和TOP1酶类之间的相互作用，TOP1在很多人类癌症中都会过度表达，从而就能在转录过程中帮助调节DNA的功能，并未开发新型癌症疗法提供一定的信息。

　　这项研究或能为研究人员提供新的机制性见解，并能通过靶向作用RNA与小型化合物的结合界面来为开发新型化疗手段铺平道路；相关研究结果表明，抑制TOP1的RNA结合作用原理或许就类似于众所周知的TOP1抑制剂，比如喜树碱（camptothecin），其能通过增加DNA上的TOP1催化复合物来发挥作用。这种方法或许会导致基因组的不稳定性并能潜在杀死癌细胞。

　　研究者Kouki Abe博士说道，通过开发能精确控制与TOP1所结合的RNAs结合和释放的药物，我们就能增强当前癌症疗法的作用效果并在开发新型疗法上取得重要突破。TOP1的作用是通过引入瞬时单链断裂来减轻DNA中的扭转应变（torsional strain），从而在预防基因组不稳定性方面扮演关键角色，DNA松弛的过程能防止超卷曲和扭转应力的激烈，否则就会导致DNA损伤和不稳定性发生。如果这一过程并没有发生的话，转录就会被阻碍，从而导致DNA双链断裂及基因组不稳定性发生，这或许就会导致细胞死亡并诱发细胞凋亡。在癌细胞中，DNA的转录水平经常会上升，这就需要增加TOP1的活性来放松DNA并维持适当的基因表达，但调节TOP1活性背后的潜在机制，目前研究人员并不清楚。

　　图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39173639/

　　通过将测序技术与体外RNA结合试验相结合，研究人员发现，TOP1能与RNA结合，而且这些RNAs中的大部分都是mRNAs，其能携带蛋白质合成所需的遗传信息；接下来，研究人员通过研究更好地理解为何TOP1与RNA结合与其在放松DNA方面所发挥的重要作用有关，利用DNA超卷曲实验、单分子磁性镊子实验（single molecule magnetic tweezer assays）和先进的测序手段，研究人员分析了TOP1的催化活性以及其是如何支持DNA和RNA之间的相互作用的。

　　研究人员发现，RNA与TOP1的活性相反，但重要的是，RNA聚合酶II（一种能将DNA转录成为mRNA的多蛋白复合体）能激活转录过程。研究者Mannan Bhola表示，本文研究揭示了一种独特的机制，即RNA能调节TOP1所介导的DNA松弛，从而在调节基因转录过程中扮演重要角色；通过识别出TOP1能作为一种RNA结合蛋白，研究人员就为揭示转录期间RNA和DNA之间的相互作用提供了新的见解。综上，本文研究结果为阐明RNA和TOP1在调节RNAPII依赖性转录所固有的DNA拓扑异构压力中的协调作用提供了新的见解。