中科院郭非凡：支链氨基酸与代谢稳态调节

　　肥胖及其诱发的糖尿病等代谢性疾病在世界范围内呈爆发趋势, 因此与这些疾病发生密切相关的营养因素引起人们越来越多的关注。氨基酸作为机体必需的宏量营养素, 其基础营养功能和作用已广为人知，近年来, 其营养调控功能备受关注。

　　来自中科院上海生命科学研究院营养科学研究所的郭非凡研究员以“支链氨基酸与代谢稳态调节”为题，报道了其研究组氨基酸与代谢稳态调节研究领域的最新进展，并阐明了中枢神经系统在氨基酸营养感应及代谢调控过程中所扮演的重要角色及分子机制。

　　必需氨基酸亮氨酸缺乏时, 白色脂肪组织(WAT)内激素敏感性脂肪酶(HSL)介导的脂质动员增强, 并且棕色脂肪组织(BAT)内解偶联蛋白1(UCP1)表达水平增加, 产热耗能增强, 脂肪含量快速减少。除了氨基酸与脂质能量稳态调控有关外, 亮氨酸缺乏引起的营养调节信号通过激活氨基酸感受器 GCN2, AMP 活化蛋白激酶(AMPK)等, 进而下调哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路活性, 增强胰岛素敏感性。

　　这些结果揭示必需氨基酸调节脂质能量代谢和胰岛素敏感性的重要功能, 证实了 GCN2, AMPK, mTOR 受氨基酸营养调控, 是开发防治 2 型糖尿病药物的分子靶点, 提示了调节氨基酸水平有治疗肥胖、2型糖尿病的潜力。

　　在此基础上，研究人员对氨基酸引发代谢变化的特异性进行了研究。

　　同属于支链氨基酸的异亮氨酸和缬氨酸缺乏时会引起脂肪动员和 BAT 产热效能增加, 也会抑制mTOR、激活 AMPK 信号通路进而增强胰岛素敏感性。这提示不同必需氨基酸与能量脂质代谢、胰岛素敏感性调节之间存在某些共性的调控机制, 为解析不同必需氨基酸对能量及糖脂代谢调控机制奠定了良好基础, 对指导大众饮食健康具有重要意义。

　　必需氨基酸缺乏时活化转录因子4(ATF4)表达显著增加. ATF4 基因敲除致使 WAT 内脂肪合成抑制、 脂解能力增强及 BAT 内产热效能增强; ATF4基因缺失小鼠通过改变肝脏 SCD1 的表达抵抗高糖饮食诱导的脂肪肝及胰岛素抵抗; 通过调节 CYP2E1 的表达调控高脂饮食诱导的氧化应激; 通过调节 PGC1参与冷应激调节过程。这些研究表明 ATF4 在氨基酸感应和糖脂代谢调控方面起到至关重要的纽带作用, 拓展了ATF4的生理功能和意义。

　　此外，研究人员在探讨亮氨酸缺乏的中枢感应机制中, 发现下丘脑 S6K 和Gs/cAMP/PKA/CREB 信号通路感应亮氨酸缺乏, 激活促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)表达, 进一步激活交感神经进而调控脂质和能量代谢。

　　这些结果阐明了中枢神经系统在氨基酸营养感应及代谢调控过程中所扮演的重要角色及分子机制, 丰富了中枢神经系统营养感应及调节能量脂质代谢的基础理论。