中科院院士贺福初：大发现时代的“生命组学”

　　纵观自然科学史，我们常常可以看到“厚积薄发”的现象：当人类对某个领域的认知积累到一定程度时，必然会出现一个甚至数个划破历史长空的科学巨星，他（们）促使重大发现蜂拥而至、喷薄而出，促使一个或多个相关学科呈现爆发式成长，乃至革命性突变，如此该学科可谓进入了“大发现时代”。

　　A 自然科学史上的若干“大发现时代”

　　人们对于自然科学的了解和学习大多从数学开始，近代许多重大突破，都是基于数学的发展。古希腊毕达哥拉斯学派的突出贡献，开启了自然科学的第一个大发现时代。该学派最早证明了勾股定理，提出了奇数、偶数、质数、亲和数、完全数等概念，他们发现：算术的本质是“绝对的不连续量”，音乐的本质是“相对的不连续量”，几何的本质是“静止的连续量”，天文学的本质是“运动的连续量”。在此基础上，该学派提出“数即万物”学说。

　　地理学的“大发现时代”爆发于短短的40年，却影响了世界数百年的格局。十五、十六世纪之交，以地球说为理论指导，借助于指南针和罗盘的发明，地球上不为文明世界所知的地域和航线不断被发现。1485年，哥伦布发现北美大陆。1498年，哥伦布又发现南美大陆。1519年，麦哲伦发现南美大陆最南端海峡，从而找到大西洋直达太平洋的通路。1521年，麦哲伦通过此海峡发现了太平洋，从此开启了西方和现代文明的新篇章。地理学大发现所引起的观念革命与它所带来的经济后果一样巨大，为近代科学革命开启了批判的理性天窗和革新的精神动力。

　　B 生命科学的大发现已持续五百年

　　近代以来，生命科学不断出现大发现时代，整体上说，生命科学的大发现时代从500多年前持续至今，凤凰涅槃、浴火重生。

　　十六七世纪，近代生命科学肇始于生物学“大发现”。1543年，以维萨留斯为代表的解剖学家们通过对动物、人体的解剖，从整体的角度对人体结构有了充分的认识。维萨留斯出版的伟大著作《论人体结构》，系统总结了多年来他对解剖学的系列重大发现，包括：骨骼、肌肉、血液、神经、消化、内脏六系统与脑感觉器官，它们的发现是科学战胜“千年黑暗与愚昧”中盖伦神威、基督神权的伟大胜利，因而丝毫不逊于人体这一“太阳系”中七大行星的发现。《论人体结构》不仅构成了现代生命科学的开篇，同时也奠定了现代医学的基石。1616年，哈维发现心脏的结构与功能，建立血液循环理论。十七世纪六十年代，马尔比基发现“有机体越低级，呼吸器官比例就越大”。1665年，胡克发表《显微图》，发现并命名“细胞（cell）”，生命科学从此进入微观世界。1683年，列文虎克借助显微镜发现比原生虫小得多的细菌，于1688年又发现红血球。不难看出，微观生物学上的这些大发现不仅打开了认识生命微观世界的“天眼”，而且开创了“以微释著”的新型科学认识论模式。

　　十七世纪，还是生物物种的大发现时代。在公元前335年的亚里士多德时代，经过科学研究和精确描述的动物已有500多种，亚里士多德首创“动物”一词，并创作了第一本动物学的名著，其学说主宰学界上千年。历经两千年，时钟指向1600年，有科学记载的植物约6000种；而后，仅仅在十七世纪的一百年中，植物学家新发现物种12000个，是前两千年发现总数的两倍！同时期，动物新物种的发现也经历了同等规模的“井喷”。因此，毋庸置疑，十七世纪，是生物物种的大发现时代。

　　大量新物种的发现，使得建立一个逻辑自洽的理性物种分类系统的需求变得极为迫切。1735年，林奈出版《自然系统》，首先提出以植物的性器官进行分类的方法。虽然他主观上抗拒进化思想，但其建立的分类体系客观上推动了进化思想的成长。1749-1788年，布丰出版鸿篇巨著《自然史》，提出自然界演化图景即物种可能具有共同祖先的观点，成为近代第一个以科学精神对待物种起源问题的学者。1785年，赫顿发表生物化石的火成论思想，使得化石纳入了科学研究的范畴，成为了生物体系建立的重要依据。1801年，拉马克出版《无脊椎动物的分类系统》，首次提出生物进化的思想。1809年，拉马克出版《动物哲学》，系统阐发了拉马克主义的进化理论，并引进“生物学”（biology）一词。1831年，达尔文开始历时5年的环球科学考察，形成了生物进化的概念。又经过20余年的大量研究，终于在1859年发表了《物种起源》，从而使萌发了近一个世纪的进化思想，终于成为宏大而有说服力的革命性进化理论。

　　二十世纪被称为基因的世纪，“基因”几乎主宰了上个世纪生命科学的神话。1900年，德佛里斯、科林斯、切马克各自独立重现孟德尔遗传定律。1910—1930年，摩尔根发现基因连锁定律，绘制第一个染色体的基因连锁图（果蝇），出版了《遗传的物质基础》与《基因论》，建立了完整的基因遗传理论体系。1928年，格里菲斯发现肺炎双球菌转化因子，艾弗里于1944年用生化方法证实其为DNA。1951年，德尔布吕克用不容置疑的同位素标记方法证明噬菌体的遗传物质为DNA。1952年，查伽夫发现DNA碱基组成定律（A=T，G=C）。1950年，阿斯特伯里、富兰克林、威尔金斯做出DNA的X射线衍射图，提示其结构极有可能是右手双螺旋。沃森和克里克综合上述发现，随即于1953年提出了DNA双螺旋模型，并指出：碱基特异性配对可能是遗传物质复制的基础，碱基排列顺序可能就是携带遗传信息的密码。这些革命性猜想是DNA双螺旋模型的精要所在，一经提出，迅即带动了生物科学史上最惊心动魄、人类文明史上最波澜壮阔的、划时代的分子生物学的兴起。它揭示了万古遗传之谜及其遗传密码。揭示了统一万千生命世界的中心法则。产生了比“创世上帝”更伟大的基因工程。这段历史进程，毫无疑问，是生命科学领域一个典型的大发现时代。

　　C “组学”引领新的大发现时代

　　生命体，是迄今已知最为复杂的物质系统。以人体为例，从还原论的角度看，当我们的目光从器官、组织深入到细胞、分子时，每前进一步，都意味着研究对象细分为几十个乃至上万个子集，其相互之间的联系更是呈指数增长。而从系统论的角度看，不仅要看到内部多层次动态变化的“生物人”，还要看到复杂理化因素作用下的“环境人”、与上亿个微生物共生的“生态人”、受众多社会心理因素影响的“社会人”。

　　组学的发展引领了20世纪末至今的生命科学大发现。“碱基的排列顺序就是携带遗传信息的密码”，1953年，沃森和克里克在提出DNA双螺旋结构后又续写了另一空谷绝唱。1958年，弗雷德里克•桑格建立蛋白质氨基酸序列测定方法,70年代又建立DNA序列分析方法，并因此两度诺奖折桂。“序列之王”桑格的卓越成就，使读写基因的信息不再是空想。人类两大先锋科技——生物科技与信息科技,通过序列实现历史性会师！1986年第一代基于荧光测序技术的DNA自动测序仪诞生，26年来DNA测序能力呈指数增长，当前的日数据产出量已达Gb级，比肩计算机芯片发展的“摩尔定律”。以色谱-质谱为代表的蛋白质大规模测序技术发展之势同样不可小觑，在生物质谱技术获得诺贝尔奖的2002年，一个样本可鉴定到的蛋白质尚不过几百种，而现今生物质谱一次运行可鉴定到的蛋白质竟多达数千，总数直逼转录组。

　　过去的20年里，DNA测序能力的迅猛增长和测序费用的急剧下降，使得“旧时王谢堂前燕”的DNA测序技术“飞入寻常百姓家”，成为生物学研究、甚至临床诊断的常用工具。以诞生不到十年的全基因组关联分析为例，目前已完成700余种疾病和性状研究，新发现了5000余种致病基因和重要性状基因，其产出10倍于此前100年的发现，大发现时代的突出特征由此可见一斑。我国此领域虽然起步较晚，但建树也是可圈可点。如此辉煌的成就足以证明沃森10年前那句豪情万丈的预言：“未来所有生物学只有以基因组开始才有希望发展”！