中科院Nature新文章干细胞研究重要发现

　　来自中国科学院生物物理研究所、美国索尔克生物研究所的科学家们利用人类干细胞证实细胞核缺陷有可能在帕金森氏病中发挥重要作用，指出了治疗这一疾病的新途径。相关论文发表在10月17日的《自然》(Nature)杂志上。

　　来自中国科学院生物物理研究所的刘光慧(Guang-Hui Liu)和美国索尔克生物研究所的Juan Carlos Izpisua Belmonte教授为这篇文章的共同通讯作者。刘光慧研究员的主要研究方向包括基于人多能干细胞的人类疾病模型和药物筛选系统，疾病特异iPSCs的基因纠正，人类衰老和长寿的分子机理以及细胞核结构、染色体组织和人类疾病。

　　在寻找帕金森氏病的病因过程中发现了一个新的嫌疑犯――神经干细胞核膜缺陷。科学家们在来自死亡帕金森氏病患者的脑组织样本中观察到由单基因突变导致的同样缺陷，表明这种细胞核退化有可能在这一疾病的病理学中起作用。在这篇Nature新文章中，科学家们还证实纠正这一突变可以逆转表型，为治疗这一病因引起的神经退行性病变指出了新的途径。

　　美国国立卫生研究所神经学家Mark Cookson 说：“我不记得以往有谁曾经提出过这是帕金森氏病的一个重要表型，因此这真的是该领域相当大的一个新方向。”

　　帕金森氏病一直归因于制造多巴胺的神经元的死亡，导致疾病特征性的肌肉控制退化。但帕金森氏病也导致了许多其他的感官问题，不能够用多巴胺能机制解释。

　　在过去的5年里，一些团体证实核膜(将细胞质和细胞核分隔的脂质双分子层)的结构破坏与人类大脑中的衰老和某些年龄相关的病理学有关联，但对于核缺陷在疾病中的确切作用仍不是很清楚。自2004年以来包括Cookson在内的科学家们证实富亮氨酸重复激酶2(LRRK2)的一个突变与帕金森氏病相关。然而LRRK2突变有可能驱动疾病进程的分子和细胞机制仍然是一个谜。

　　为了确定突变以及核膜在帕金森氏病中的确切作用，中科院和索尔克生物研究所的研究人员研究了来自携带LRRK2突变的帕金森氏病患者的诱导多能干细胞(iPSCs)。

　　随着iPSCs分化为神经祖细胞和成熟为神经干细胞(NSCs)，细胞的核结构逐渐退化。到分化的后期，研究人员观察到了畸形的“踏板样”的细胞核。突变的NSCs也不能像野生型细胞一样增殖和继续分化为成熟神经元。“当我们让这些细胞变老时，问题变得明显，”Belmonte说。通过基因编辑敲入突变的人类胚胎干细胞(hESC)系也显示相似的缺陷，表明它们确实与LRRK2突变相关。

　　研究小组还观察了来自帕金森氏病患者大脑的死后组织样本细胞核的形态。相比于年龄匹配的对照，疾病大脑具有高比例的的细胞与研究人员在体外观察的突变的NSCs具有相似细胞核形状改变。

　　最后，研究人员还生成了纠正突变的iPS细胞系。果然，纠正iPSCs分化时是正常的。此外，研究人员还用一种已知抑制LRRK2激酶活性的化合物处理了突变NSCs，同样纠正了异常的细胞特征。“我们可以纠正这些现象，将细胞恢复至正常的阶段，挽救表型，”Belmonte说。

　　研究人员表示期望将修复细胞移植到患者体内可以帮助减慢疾病的进程。“因此我们可以纠正和治疗细胞，可以这么说，在理论上可以用于移植到同一个患者体内，”他说。

　　加州帕金森实验室的Jeremy Nichols也对潜在的治疗应用抱积极的看法。“他们纠正了突变，他们也采用选择性的LRRK抑制剂逆转了细胞核异常，这可能是一个新的飞跃。这对于我们而言是一条途径开始询问我们如何能够利用选择性的小分子来逆转帕金森氏病的一个疾病表型。”