手性β芳基乙胺合成新突破：开启制药工业新可能

近日，西安交通大学药学院科研团队在《自然－合成》 （Nature Synthesis, IF: 20.0）发表研究论文。西安交通大学药学院博士生任啸林为第一作者，西安交通大学药学院教授黄渊与重庆文理学院副教授刘松为共同通讯作者，西安交通大学为第一通讯单位。

手性β-芳基乙胺骨架是内源性神经递质、生物活性天然产物和药物分子中的经典药效团，具有广泛的药理活性。目前，多个基于该骨架的药物分子已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，例如芬诺多泮（治疗严重高血压）、文拉法辛（治疗抑郁症和焦虑症）、丙克拉莫（治疗帕金森病和阿尔茨海默病）、尼拉帕尼（治疗卵巢癌）以及氯卡色林（治疗肥胖症）。此外，乙基和芳基部分的结构多样性对分子的药代动力学特性具有显著影响。

镍催化的自由基1,2-氨基迁移介导的对映选择性迁移还原交叉偶联反应。西安交通大学供图

尽管现有不对称催化技术在手性β-芳基乙胺的合成方面取得了一定进展，但这些方法通常依赖于预功能化的含氮π体系底物，且产物多样性有限。因此，开发一种模块化、立体专一且结构多样的手性β-芳基乙胺合成方法具有重要意义，这将有助于拓展该骨架的化学与生物空间，推动小分子药物研发的源头创新。

基于上述背景，团队提出了镍催化的自由基1,2-氨基迁移级联还原偶联反应新策略。该研究以简便易得的β-氨基醇磺酸酯为反应原料，通过与烷基磺酸酯、烯基磺酸酯或卤代物以及芳基卤代物反应，高效合成了一系列制药工业关键中间体－手性β-芳基乙胺乙胺衍生物。

其突破性进展体现在：反应模式创新：首次实现了自由基1,2-氨基迁移与还原偶联反应的协同作用，突破了传统还原偶联反应的局限，为碳-氮键活化提供了新思路；配体设计突破：成功开发了结构新颖的手性双咪唑啉配体，有效解决了不对称Csp3-Csp3偶联反应中的立体选择性控制这一长期存在的挑战性问题；合成应用价值：建立了高效构建手性β-芳基乙胺骨架的通用平台，实现了包括丙克拉莫在内的多种含氮生物活性分子的简洁合成，展示了重要的药物研发应用前景；机理研究深入：通过实验与理论计算的有机结合，阐明了卤交换、Ni-C均裂和自由基1,2-氨基迁移三个关键步骤的协同机制，为发展新型迁移偶联反应提供了理论基础。

该工作通过“新反应模式-催化剂设计-机理解析”三位一体研究，不仅提出了过渡金属镍催化偶联化学的新机制，同时也解决了制药工业关键中间体－手性β-芳基乙胺衍生物精准合成难题，有望为含有该核心结构的药物（如神经系统药物和心血管药物）的研发提供重要的合成方法和理论指导，具有显著的学术价值和潜在的工业应用前景。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s44160-025-00840-5