为什么内分泌疗法对某些乳腺癌患者无效？

　　乳腺癌为什么会进一步发展？为何某些乳腺癌病人对常规疗法产生抵抗性？来自瑞士巴塞尔大学的研究人员对乳腺组织中这些分子过程获得了新的认识。他们鉴定出肿瘤抑制基因LATS在乳腺癌发展和治疗中发挥着关键性的作用。相关研究结果在线发表在Nature期刊上。

　　雌激素受体靶向治疗的抗性机理有待证明

　　并不是所有的乳腺癌都以同样方式产生的。目前在临床上根据免疫组化检测就把乳腺癌划分为三个不同类型。其中在高达70%的乳腺癌中，肿瘤都有雌激素受体（estrogen receptor, ER）。如今，这些雌激素受体阳性的乳腺癌能够相对较好地加以治疗。乳腺癌，雌激素受体阳性即激素依赖型的乳腺癌，此类患者适合内分泌治疗。因为这类癌症需要雌激素才能生长，所以雌激素受体是许多药物的靶标。这些药物干扰雌激素表达、结合到雌激素受体上或者加快它的降解。

　　然而，大约三分之一的病人并不对这类药物治疗作出反应，或者说产生抗性。迄今为止，准确地预测哪些人对内分泌治疗作出反应是不可能的，这是因为乳腺癌内在的分子机制仍然未得到充分的理解。

　　肿瘤抑制基因LATS决定着细胞命运

　　如今，在复杂的分子生物学研究中，巴塞尔大学Mohamed Bentires-Alj教授团队鉴定出LATS在乳腺癌的发生、发展过程中发挥着重要的作用。他们能够证实这种酶通过与其他的蛋白协作，如何影响乳腺癌的发展和治疗。

　　研究人员着重关注阻止正常的细胞发生癌变的肿瘤抑制基因。他们特别地研究了肿瘤抑制基因LATS1和LATS2。一旦剔除基因LATS，乳腺组织中的这些过程就会发生变化。

　　在缺乏LATS的情况下，乳腺上皮组织中的管腔前体细胞的数量会增加。人类大多数乳腺癌类型就起源自这类细胞。Bentires-Alj解释道，“LATS平衡着乳腺组织中的细胞命运。在它不存在时，这种平衡发生变化：更多的会导致肿瘤产生的细胞产生。”

　　雌激素受体不能正确降解导致治疗抗性

　　在健康的乳腺组织中，LATS携带着雌激素受体α（ERα）一起进入蛋白降解复合物中。若没有LATS，雌激素受体不再被正确地降解，这会对癌症治疗带来不利的后果。Bentires-Alj说，“我们能够证实缺乏LATS的乳腺癌细胞不再对氟维司群（Fluvestrant）作出反应，这意味着它们产生抗性。氟维司群是一种促进雌激素受体降解的受体拮抗剂。”

　　移除LATS也会让蛋白YAP和TAZ稳定化。YAP和TAZ在很多癌症中上调表达，促进细胞增殖。Bentires-Alj总结道：“鉴于我们对健康乳腺组织中的这些过程获得的新认识，我们如今更好地理解癌症的起源和细胞如何增殖，以及为何某些癌症对治疗有抗性。”