乳腺癌相关究发现BRCA改变类型与治疗反应之间存在联系

　　新的研究表明，在三阴性乳腺癌 (TNBC) 或卵巢癌患者中，BRCA1 启动子区域的表观遗传变化对治疗反应的影响似乎与 BRCA1 或 BRCA2 的基因组改变不同。

　　对于周四发表在《科学转化医学》上的一项研究，杰克逊基因组医学实验室、华盛顿大学医学中心、弗雷德哈钦森癌症研究中心和其他机构的研究人员建立在先前研究的基础上，这些研究表明 BRCA1 启动子甲基化对烷基化反应较差与涉及 BRCA1 或 BRCA2 种系突变的病例相关的药物。

　　“由于 BRCA 活性的丧失与对 DNA 链间交联剂的高敏感性有关，例如基于铂的化学疗法，一些研究试图评估不同形式的 [同源重组缺陷] 相关的基因组改变的价值作为[TNBC和卵巢癌]治疗反应的预测因子，”资深和通讯作者，杰克逊实验室研究员Edison Liu和他的同事写道，并补充说，“人们越来越怀疑不同的生物学过程可能在起作用，尤其是在 BRCA1 缺乏是由于启动子甲基化导致基因沉默的癌症中。”

　　研究人员分析了数百名接受铂类和紫杉烷类化疗方案治疗的早期 TNBC 或原发性严重卵巢癌患者可用的临床、全基因组序列、RNA 序列和基于阵列的甲基化数据。

　　连同来自患者来源的肿瘤异种移植模型和工程细胞系的实验结果，该团队对 HRD 的基因组分析和从基因组数据中收集的其他特征支持了这样一种观点，即 BRCA1 启动子甲基化的改变与铂类化疗反应较差有关。 BRCA1/2 基因突变（BRCAmut），尽管两者具有相似的 HRD 特征。

　　“我们的研究结果表明，在 BRCA1 或 BRCA2 (BRCAmut) 中具有致病性突变的肿瘤、通过启动子甲基化 (BRCA1meth) 导致 BRCA1 沉默的肿瘤以及同时精通 BRCA1 和 BRCA2 的肿瘤......铂化疗，”作者报告说。

　　研究人员解释说，尽管 BRCAmeth 和 BRCAmut 肿瘤具有重叠的下游突变特征，但他们的结果表明，肿瘤可以克服由 BRCA1 启动子表观遗传变化引起的缺陷，方法是不理会启动子甲基化变化以支持 BRCA1 表达以响应铂类药物。化疗，导致治疗抵抗。

　　作者写道：“不同 BRCA 状态对破坏 DNA 的化疗反应的机制异质性可以解释临床试验中出现的许多不一致之处，其中反应结果是根据基于基因组的 HRD 评估来衡量的，并提供了一种制定方法TNBC 和 [卵巢癌] 治疗反应的更精确预测标志物。”

　　即便如此，功能分析也揭示了 BRCA 熟练癌症病例的一个子集，其具有对化疗反应良好的特定免疫转录信号，促使作者提出了一种结合 BRCA 突变状态和免疫特征的化疗反应预测方法线索。

　　因此，作者认为这项工作“强调了定义 BRCA 异质性在优化分配 TNBC 和 [卵巢癌] 反应概率的预测精度方面的重要性。”

　　这种方法对于为最容易反应的 TNBC 或卵巢癌患者量身定制治疗方案可能特别重要，同时降低可能不需要更多毒性联合治疗的患者发生药物不良事件的风险。

　　研究人员解释说：“鉴于检查点抑制剂和化疗的组合已成为 TNBC 推荐的新辅助治疗方案，尽管药物不良事件有所增加，”研究人员解释说，“能够降低一部分 TNBC 患者的毒性组合和 [我们的决策树可能确定的卵巢癌将对癌症幸存者产生有意义的影响。”