代谢组学——肿瘤研究的利器

　　细胞内许多生命活动是发生在代谢物层面的，代谢物更多地反映了细胞所处的环境，比如细胞现在是不是健康？药物是否起效？环境污染物是不是正在伤害细胞？等等。由此，20世纪90年代，衍生出了一门新学科：代谢组学。它回答了基因组学和蛋白质组学不能回答的问题：细胞到底发生了什么？

　　1、肿瘤与代谢组学

　　肿瘤在发生、发展过程中，有些特定的代谢过程。利用代谢组学技术监测这些过程中代谢物的变化或波动情况，就能早期诊断并预测肿瘤的进展。

　　Odunsi等人应用H-NMR、PCA及SIMCA 技术对38例卵巢上皮性癌，12例卵巢良性囊肿,53例正常妇女的血清的代谢物分析，对正常绝经前妇女、卵巢良性肿瘤和卵巢上皮性癌的识别率达100%，对绝经后妇女和卵巢癌的识别率分别为97.4%和97%，并且成功诊断出2例I期卵巢癌患者。

　　采用最新技术魔角自转核磁共振分光检定法并结合主成份分析(PCA)，发现肝癌中乳酸盐、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、丙氨酸和磷酸乙醇胺(PE)等代谢产物明显升高，而甘油三酯、葡萄糖和糖原呈现出明显的下降。这些代谢小分子簇可作为肝癌早期诊断和预后的生物标志物。

　　肺癌是全球发病率及死亡率均位居首位的恶性肿瘤。80%的肺癌患者就诊时已属中晚期，仅能进行姑息治疗，晚期患者5年生存率仍低于20%。近年来，代谢组学在肺癌中的应用也越来越广泛。

　　Maeda等通过对141例非小细胞肺癌患者以及423例健康人氨基酸轮廓比较，提出氨基酸轮廓可作为非小细胞肺癌筛选的潜在指标。此外，对不同肿瘤分期和组织学类型(腺癌、鳞状细胞癌和小细胞肺癌)的分析也获得了同样不错的AUC值(AUC= 0.877)，提示可能对患者进行早期鉴别。

　　肺癌患者的血脂水平降低。或许是因为癌细胞需要多余的脂质来生长、增殖、氧化还原、侵袭和转移。乙酰辅酶a羧化酶1(ACC1)是脂肪酸合成的关键调控因子之一，在NSCLC细胞中升高。ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)的表达和活性也在NSCLC中被上调，这是另一种关键的脂肪酸合成酶。基于siRNA抑制ACLY表达对脂肪生成和细胞增殖有明显的抑制作用。

　　Fearon等对肺癌的研究发现，在肿瘤细胞能量供应不足时，会加速间质细胞中的脂肪氧化生成酮体，再通过酮体转运载体输送到附近的肿瘤细胞，进而转变成乙酰CoA，通过三羧酸循环和氧化磷酸化为肿瘤细胞提供能量。Csibi等研究发现，肿瘤细胞可以通过增强肿瘤间质细胞中的氨基酸降解，积累谷氨酰胺。谷氨酰胺对癌细胞的增殖和存活至关重要。

　　Sasano等人在乳腺癌内分泌治疗的相关研究中，指出通过使用芳香化酶(尤其是17beta-HSDisozymes)抑制剂并监测瘤内其他酶系(尤其是STS)和相关微环境的变化情况，可以指导个体化的治疗。

　　目前代谢组学在肿瘤诊断方面的研究主要集中在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌，在肺癌、胃癌和食管癌等方面的研究也在逐步开展。无论在理论还是实践，代谢组学在肿瘤的早筛，治疗、鉴别诊断、预后评估等方面，都显示出其无法比拟的优势。

　　除了血液、尿液、组织，“一口气”或许也可以是检查的材料。呼气实验能检测出幽门螺旋杆菌（HP），就因为HP具有较强的尿素酶，能分解胃中的尿素。来自欧洲学术研究院、德国科学院院士LotharWillmitzer 博士认为，今后简单的一口气，就能发现隐藏的身体疾病。实际上，的确有公司已经付诸实践。2018年3月，位于英国剑桥市的Owlstone Medical公司宣布，已获得李嘉诚领投的1500 万美元融资，用来推动BreathBiopsy呼吸活检平台的全球商业化。该呼气活检平台能针对包括肺癌、结直肠癌在内的8 种癌症进行的早期诊断试验。

　　虽然代谢组学还只是在初生阶段，但这几年成为了研究热点，液态体检也正向着实用性方向发展。随着代谢组学定量方法精确度的提高和研究的深入，以及各种组学数据的成功对接，人们可以获得肿瘤基因转录、蛋白以及代谢水平的全景信息，从更高的层面理解生物系统的功能。包括质谱在内的多技术联用，对代谢组学的发展提供了更加广阔的空间。随着代谢组学应用广度和深度的不断增加，人们战胜肿瘤有了更多胜算。

　　2、代谢组学之番外篇：狗狗大医生

　　狗狗能看家护院，也是许多人寂寞心灵的寄托。但是狗狗在肿瘤诊断方面的天才，也令人惊叹！

　　1989年就有研究指出，狗能闻出癌症，后来陆续研究证明狗可以嗅出乳癌、皮肤癌及肠道方面的癌症。曾有报道利用狗的灵敏嗅觉判断是否患肺癌，成功率高达7成。

　　英国《太阳报》也报道了英国第一批专业嗅癌犬之一“黛西”的神奇本领。它能嗅出滴入两个奥运会标准泳池水量中的一滴血。“黛西”的工作主要是嗅尿查前列腺癌，不到一分钟出结果。如果它认为有问题，就坐着不动，眼光转向训练员盯住不放。十多年来，它已检测出550多例癌症病例，准确率达到93％。她还嗅出她的女主人患有乳腺癌。格斯特说：“如果不是‘黛西’引起我的注意，我可能要到长成一个大肿瘤才知道，而当时肿瘤只有肉眼可见大小。”

　　研究人员深信，相信不少肿瘤都能产生异于常人的特殊物质。如果能将动物的特长结合代谢组学，也是一招妙棋。