仿生纳米粒子，特异性干扰肿瘤代谢

　　营养贪婪是肿瘤最显著的特征之一。然而，营养剥夺产生的临床益处有限。戈谢病是一种遗传性代谢紊乱，细胞产生胆固醇-葡萄糖苷，胆固醇-葡萄糖苷在溶酶体中积累，导致细胞损伤。

　　2024年5月13日，南京大学胡一桥团队在Nature Nanotechnology 在线发表题为“Nanoparticles for inducing Gaucher disease-like damage in cancer cells”的研究论文，该研究开发了一种纳米颗粒(AbCholB)来模拟天然脂蛋白携带的胆固醇，并在癌细胞中启动戈谢病样损伤。

　　AbCholB由苯硼酸修饰的胆固醇(CholB)和白蛋白组成。癌细胞将纳米颗粒吸收到溶酶体中，在溶酶体中，CholB与葡萄糖反应并产生一种胆固醇-葡萄糖苷样结构，这种结构抵抗降解并聚集成微尺度晶体，以葡萄糖依赖的方式引起戈谢病样损伤。此外，mTOR的营养感知功能被抑制。正常细胞与癌细胞相比，竞争营养物质的能力较差，因此可以避免严重的损伤。这项工作提供了一种生物启发的策略，通过利用癌细胞的营养贪婪来选择性地阻止癌细胞的代谢作用。

　　缺乏营养是导致癌症转移的主要因素。为了满足快速增殖的需求，肿瘤细胞对其代谢状态进行了重新编程，以获得更多的营养并加速分解代谢。几十年来，营养饥饿一直被认为是对抗癌症的关键治疗策略，例如，通过降低循环葡萄糖和脂质，或通过抗血管生成关闭营养供应。然而，很少有临床试验证明对患者有益。营养剥夺主要对正常细胞而不是癌细胞造成损害，因为癌细胞具有强大的营养获取能力。高达80%的患者普遍营养不良，几乎一半的患者出现恶病质，这是由营养缺乏引起的，直接导致至少20%的癌症死亡。特别的是，营养缺乏驱动癌细胞突变，增强它们对葡萄糖和脂质的捕食和代谢能力。结果表明，癌细胞变得更具攻击性。

　　与癌细胞的快速营养消耗相比，葡萄糖和脂质利用的减速是戈谢病(GD)细胞的最显著特征，戈谢病是最常见的遗传性溶酶体储存障碍，由溶酶体酶葡脑苷酶(GBA)突变引起。由于GBA水解活性的降低，糖基化底物葡萄糖基β-D-胆固醇(GlcChol)在溶酶体中积累并造成严重损伤，导致GD细胞代谢受阻。葡萄糖是由胆固醇和葡萄糖之间的糖基化作用产生的。因此，当提供更多的葡萄糖和脂质时，代谢抑制会更严重这就提出了一个有趣的问题：癌细胞是否会因为需要更多的葡萄糖和脂质而诱导类似于葡萄糖的积累来延缓它们的增殖?

　　AbCholB启动“胆固醇糖基化”的示意图（图源自Nature Nanotechnology ）

　　这项工作提出了一种独特的策略，通过启动基于癌细胞营养贪婪的另一种代谢紊乱来抑制肿瘤，并开发了一种纳米颗粒(AbCholB)来执行这一策略。与营养饥饿相反，癌细胞积极吸收AbCholB作为一种脂质营养素。CholB通过苯硼酸基团与细胞内葡萄糖相互作用，产生一种类似于葡萄糖的结构，即GlcCholB，这种结构难以分解代谢，因此在细胞内积累，造成类似GD的储存损伤。

　　营养储存特征进一步阻断mTOR的募集，从而持续中断其激活。癌细胞失去了生存和增殖的营养感知工具，最终导致代谢功能障碍和细胞死亡。重要的是，GlcCholB的形成和积累取决于细胞的营养获取能力。换句话说，正常细胞因其弱竞争的营养吸收能力而不会受到损害。因此，这种受生物启发的纳米颗粒可能为肿瘤代谢干扰提供一个独特的视角。