休眠的癌细胞为何会苏醒？

　　最近，研究人员开发出一种新的成像方法，能够在很长一段时间内跟踪体内的单个癌细胞，从而揭示了“休眠的转移癌细胞为何还能重新激活”的原因。相关研究结果发表在最近的《Nature Communications》。

　　转移性癌细胞会从肿瘤中脱离，并穿过身体去寻找它们定居的地方。有些癌细胞会去产生新的肿瘤，而其他癌细胞则会默默地等待。在早期疾病进展中这是特别危险的，因为休眠癌细胞会遇到旨在消除原发肿瘤的药物和治疗，这使得它们有机会发展出耐药性。

　　研究这些休眠细胞尤其困难，因为它们许多定居在骨骼中，因此很难看到它们，研究人员需要一个显微镜，可以透过骨骼，以足够高的分辨率来影像活体动物的单个细胞。他们还需要一个能够在数个月内稳定的细胞标签，可以区分休眠的细胞和分裂的细胞。现在，来自悉尼Garvan医学研究所的Tri Giang Phan和Peter Croucher带领的研究小组，在《Nature Communications》发表的一项新研究，提出了一个解决方案。

　　在这项研究中，研究人员用一个固定的遗传报告基因，在骨髓瘤细胞中表达GFP，然后用亲脂性的膜染料对这些细胞进行染色，这些染料只能被非分裂细胞保留。使用活体双光子显微镜和放置在胫骨的光学窗口，他们在数周的时间内，拍摄到了单个肿瘤细胞——当它们到达小鼠胫骨、并从休眠状态转换到生长活跃状态的整个过程。

　　Croucher在一次新闻发布会上说：“有很多休眠细胞，但只有一些被唤醒。那些被唤醒的细胞，是在不同的时间被唤醒的。我们甚至看到一些细胞，醒来之后又睡着了。这些骨髓瘤细胞尽管来自同一肿瘤细胞株，但表现的行为却如此不同，这给我们的第一个线索——这是来自细胞外部的一个信号，当它们醒来时，这个信号是受控制的。”

　　根据细胞迁移到哪里，它们可能被成骨细胞（这些细胞构建新的骨骼或）破骨细胞（打破在正在进行的骨重塑过程中的骨骼）包围。为了探讨主要的骨细胞类型是否包含着肿瘤细胞休眠的秘密，研究人员将骨髓瘤细胞与这2种类型的细胞共同培养，或将它们单独培育在培养基中。

　　研究人员发现，与成骨细胞相关的骨髓瘤细胞仍然处于休眠状态。共同作者Michelle McDonald说：“这些骨衬里细胞基本上是不活跃的，所以我们可以认为，它们提供了一个安静的环境，在这个环境中，骨髓瘤细胞的睡眠不受干扰。”另一方面，当受到破骨细胞的影响时，骨髓瘤细胞开始分裂。

　　由于许多癌症治疗方法靶定的是分裂的细胞，研究人员检测了骨髓瘤细胞对美法仑（melphalan，骨髓瘤的常用治疗方法）的敏感性。甚至当原发性肿瘤出现了99%的减少时，仍然有休眠细胞存活下来。在治疗结束后，这些细胞对癌症的再生有促进作用。

　　假设通过撤回药物会使局部环境变化，可导致这些细胞重新活化，Croucher的研究小组引起了破骨细胞的增殖。正如预期的那样，这是足以重新激活胫骨中的休眠性骨髓瘤细胞。

　　“我们知道，骨重建存在于我们所有的人当中，所以一个多发性骨髓瘤细胞，可以通过其局部环境被破骨细胞改造，而以一种本质上随机的方式被唤醒。从本质上讲，一个癌细胞可以通过在错误的时间和错误的地点，而被唤醒。”

　　据Croucher介绍，这些发现具有重要的临床意义。防止破骨细胞破坏骨骼，能保持骨骼中的休眠细胞，治疗骨质疏松症的药物可以做到这一点。事实上，这些药物与乳腺癌患者的生存期改善相关。

　　他继续说道：“另一种更激进的选择是，反其道而行之：通过激活破骨细胞和驱动骨骼破坏，来唤醒沉睡的细胞。大多数癌症治疗靶定的是活跃的分裂细胞，因此，唤醒睡眠细胞应该使它们容易受到这些疗法的影响，并最终能够消除任何残留的病灶。”