使用ART评估家庭中父亲生殖系状态的重要性

　　新的证据表明，即使没有家族史，通过辅助生殖技术（ART）怀上的孩子也有较高的先天性心脏病（CHD）风险。新生突变（DNM）是散发性先天性疾病的一个众所周知的原因；然而，ART程序是否会增加生殖细胞DNM（gDNM）的数量还没有得到很好的研究。

　　2021年6月9日，南京医科大学胡志斌及沈洪兵共同通讯在Cell Research 上在线发表了题为“Association of assisted reproductive technology, germline de novo mutations and congenital heart defects in a prospective birth cohort study”的研究论文，对来自中国出生队列 (CNBC) 的 365 个家庭（包括407 个后代）的 1137 名个体进行了全基因组测序（WGS），以研究 ART 相关元素对 gDNM 的影响及其与 CHD 的关联。

　　在校正父母受孕年龄、吸烟、饮酒和运动行为后，通过 ART 受孕的儿童比自然受孕的儿童携带的 gDNM 多 4.59。通过 ART 受孕的后代中的父系 DNM 的特征是 CpG 位点的 C>T 替换，这可能会影响蛋白质编码基因，并且与 CHD 风险增加显著相关。此外，非编码功能突变的积累与冠心病独立相关，87.9%的突变起源于父亲。在 ART 后代中，父亲不育与父本 DNM 升高有关；重组和泌尿卵泡刺激素以及高剂量人绒毛膜促性腺激素触发剂的使用与母体 DNM 的增加有关。综上所述，ART 孕育的后代 gDNMs 增加主要来源于父亲，说明 ART 本身可能不是 gDNMs 积累的主要原因。该研究结果强调了使用 ART 评估家庭中父亲生殖系状态的重要性。

　　世界卫生组织 (WHO) 预测，不孕症将成为 21 世纪全球第三大严重疾病。近十年来，辅助生殖技术（ART）逐渐成为生殖医学诊所的普遍做法，中国超过1.0%的儿童是通过ART受孕的。尽管 ART 已被广泛使用，但新出现的证据表明，通过 ART 受孕的儿童发生围产期不良结局和先天性疾病的风险较高。然而，根本原因在很大程度上仍然未知。

　　生殖细胞从头突变 (gDNM) 是发生在一代内的新突变，除了从父母那里继承的遗传变异外，还为后代提供遗传变异，占总 DNM 的近 90%。多项研究报告称，有害的 DNM 在不利的围产期结局以及先天性和发育性疾病（如先天性心脏缺陷 (CHD)）中发挥着重要作用。

　　最近的证据表明，在精原细胞分裂或卵母细胞双链断裂修复过程中，DNM 可以随着 DNA 复制而积累。因此，有必要评估 ART，包括对配子和早期胚胎的人工操作，是否有助于 DNM 的发生和后续疾病的风险。然而，这种评估具有挑战性，因为不孕症的风险因素也可能增加 DNM 的发生。例如，父母年龄与不孕风险和 DNM 的积累有关。因此，在分析 ART 和 DNM 之间的关联时，应仔细评估和控制父母因素对 DNM 的影响。

　　在此，研究人员对来自160个通过ART受孕的家庭和205个自发受孕的家庭的1137人进行了全基因组测序。在校正了父母的受孕年龄、吸烟、饮酒和运动行为后，通过ART受孕的孩子比自发受孕的孩子多携带4.59个gDNMs，包括3.32个父系DNMs和1.26个母系DNMs。通过ART受孕的后代中，父方DNMs的特点是CpG位点的C>T置换，这可能影响蛋白编码基因，并与CHD风险的增加明显相关。

　　此外，非编码功能突变的积累与CHD独立相关，87.9%的突变来自于父亲。在ART后代中，父亲的不育与父亲DNMs的升高有关；使用重组卵泡刺激素和尿促性腺激素以及高剂量的人绒毛膜促性腺激素触发器与母亲DNMs的增加有关。

　　总之，ART孕育的后代中gDNMs的增加主要来源于父亲，表明ART本身可能不是gDNMs积累的主要原因。研究结果强调了评估使用ART的家庭中父亲的种系状况的重要性。