倒计时：给肿瘤细胞下套的PARP抑制剂来了

　　不知道大家还记不记得今年年初的“兄弟自制药救母事件”。徐荣治及其兄长因母亲罹患卵巢癌，国内无药可医的情况下，毫无医药相关背景的兄弟俩开始着手自制靶向药救母。而他们制作的药物就是奥拉帕利。

　　奥拉帕利是全球首个上市的PARP抑制剂，2014年12月获FDA批准上市，用以治疗铂敏感复发卵巢癌。2018年初，CFDA将其纳入优先审评审批程序，并于今日审评完毕，预计很快就会获批进口。

　　一、关于卵巢癌

　　卵巢癌是全球女性第7大常见癌症和第8大癌症死亡原因。全球范围内，发达国家卵巢癌发病率为9.1/10万，发展中国家为5.0/10万，5年生存率约为30-40%。根据最新Cancer Statistics数据显示，2017年美国约有21，290名女性新发诊断卵巢癌，14，180例卵巢癌患者死亡。

　　在我国，根据国家癌症中心《2018年全国最新癌症报告》显示约有52，100例女性被确诊为卵巢癌，约22，500例女性死于卵巢癌。其中，大约23%的卵巢癌发病与遗传性基因突变有关，其中65-85%的遗传性卵巢癌为BRCA突变所致。正常人群终生罹患卵巢癌的风险为1.4%，携带BRCA2突变的人罹患卵巢癌风险增加至11-17%，而BRCA1突变人群更是高达39%。

　　由于卵巢癌早期并无明显症状，且缺乏有效的筛查手段，因此将近75-80%的卵巢癌患者在确诊时，病情已经发展到了晚期。对于新诊断的晚期卵巢癌，治疗的主要目的是尽可能延缓疾病的进展，保证患者的生活质量，以达到完全缓解或治愈的目的。

　　以铂类药物为基础的化疗是晚期卵巢癌患者的标准一线治疗，但经治后绝大多数（大约70%）患者会出现疾病复发并需要接受挽救性治疗。因此，晚期卵巢癌患者急需一种新的治疗方法来防止或推迟疾病复发。

　　二、PARP抑制剂药物

　　PARP全称为多聚ADP核糖多聚酶，PARP抑制剂是一种靶向聚ADP核糖聚合酶的癌症疗法。它是第一种成功利用合成致死概念获得批准在临床使用的抗癌药物。合成致死简单来讲指的是，当两种不同的基因或蛋白同时发生变化时会导致细胞死亡，而这两种基因或蛋白中如果只有一种异常则不会导致细胞死亡。

　　一般认为，肿瘤细胞具有两种主要DNA损伤修复能力，一种是PARP参与的单链DNA修复，另一种是修复双链DNA断裂的同源重组修复（HRR）。如果同时削弱肿瘤细胞的两种DNA损伤修复机制可以诱导肿瘤细胞凋亡。

　　PARP是一个具有多功能酶的庞大家族，其中最重要的是PARP1。PARP1通过碱基切除修复机制在DNA单链损伤修复中起至关重要的作用。如果PARP功能被抑制就会导致DNA单链断裂的积累，进而会导致DNA双链断裂。

　　在正常情况下，当DNA双链断裂后可以被同源重复修复机制修复。其中关键蛋白为BRCA1和BRCA2。如果BRCA基因出现突变导致BRCA1和BRCA2蛋白失去功能，就会引起HRR功能失常。

　　需要指出的是，虽然PARP抑制剂通常与BRCA1或BRCA2种系基因突变联系在一起，但是它对其它肿瘤也可能产生疗效。许多肿瘤细胞虽然没有BRCA基因突变，但是由于其它原因导致HRR缺陷，这些肿瘤细胞也可能对PARP抑制剂敏感。

　　PARP抑制剂已上市及在临床的国外产品分析

　　目前已有三种PARP抑制剂上市，分别为：阿斯利康的Lynparza（Olaparib， 奥拉帕利）、Clovis的Rubraca（Rucaparib， 卢卡帕尼）、TESARO和默沙东的Zejula（Niraparib， 尼拉帕尼）。

　　1）Lynparza

　　Lynparza（Olaparib， 奥拉帕利）于2014年12月19日获FDA批准上市，适用于个体遗传基因型中具有BRCA基因缺陷突变，且这些患者至少经过既往3线化疗。2017年8月17日美国FDA增加批准了奥拉帕利用于对最近一次含铂化疗完全缓解或部分缓解的复发性患者的维持治疗（与Zejula同一适应症）。

　　根据药物综合数据库（PDB， http：//pdb.pharmadl.com）显示，自2014年Lynparza上市以来，全球销售额从不到100万美元增长到了2.16亿美元，复合增长率将近200%，市场增长迅猛。

　　2）Rubraca

　　2016年12月19日，FDA加速批准了Clovis新药Rubraca（Rucaparib， 卢卡帕尼）作为单一疗法用于治疗携带有害BRCA突变（生殖系和/或体细胞）的晚期卵巢癌，这些患者已经接受过两种或更多种化疗治疗手段。FDA还曾授予Rubraca突破性疗法认定和优先审查资格，同时也获得了孤儿药资格认定。

　　3）Zejula

　　2017年3月28日第三个PARP抑制剂获FDA批准，即TESARO和默沙东的Zejula（Niraparib， 尼拉帕尼）。用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌女性患者的维持治疗；这些患者既往接受过铂类化疗，并出现完全缓解或部分缓解。值得一提的是，Zejula是美国FDA批准的首个无需BRCA突变或其他生物标志物检测，就可用于治疗的PARP抑制剂，适用人群更为广泛。

　　三、PARP抑制剂对我国的意义

　　目前，国内对PARP抑制剂研究的企业和学术机构也非常多，进入临床的包括百济神州的BGB290，恒瑞的Fluzoparib等，需要指出的是不同结构的PARP抑制剂疗效和作用机制差别可能会特别大。

　　PARP抑制剂不是目前状态火热的靶向小分子，该类分子对有BRCA基因缺陷的晚期卵巢癌患者疗效确切，在一定程度上与癌症个体化治疗的大方向吻合。很多制药巨头被PARP抑制剂“伤的太深”，然而现在PARP抑制剂成为很多野心勃勃的小公司的重点研发方向。虽然PARP抑制剂通常与BRCA1或BRCA2种系基因突变联系在一起，但有望拓展到其他原因导致的HRR缺陷肿瘤中。为此，寻找新的HRR缺陷相关的生物标记物具有重要意义。