1.分子遗传学机制
CVID有部分病例有家族史，特别是与选择性IgA缺陷患者发生于同一家庭。推测CVID和选择性IgA缺陷病是由于某个或某几个基因突变或缺失所致。
（1）第6对染色体主要组织相容性复合体（MHC）Ⅲ补体基因C4A基因缺乏，并常有特殊的人类白细胞抗原（HLA）或肿瘤坏死因子（TNF-α）基因多态性；MHCⅡ的DQ位点多态性与该病有关，可能是其候选基因组。
（2）第9对染色体PAX5基因编码B细胞-特异性活化蛋白（BSAP），影响免疫球蛋白的类别转换；该基因失活可致小鼠免疫球蛋白缺陷，尚无资料表明也引起人类疾病。
（3）第18对染色体第18对染色体缺失可发生CVID。
2.B细胞缺陷
多数患者外周血及淋巴组织中B淋巴细胞数量大致正常，但未成熟B淋巴细胞不能分化为产生Ig的浆细胞。少数患者外周血B细胞数量减少甚至难以测出。B细胞存在的内在缺陷使其完全不能分泌免疫球蛋白或仅能分泌IgM，不能向IgG转换。导致B细胞功能障碍的确切机制尚不清楚。
3.T细胞缺陷
许多CVID的发病与T细胞功能缺陷密切相关，包括T细胞对B细胞的辅助不足或对B细胞的直接抑制。