先进院发现GPCR药物全新结合模式

　　日前，中国科学院深圳先进技术研究院医药所计算机辅助药物设计中心袁曙光课题组带领团队与上海科技大学合作，通过计算药学与生物化学相结合的方法，发现G蛋白偶联受体蛋白（GPCR）全新药物分子结合模式与激活机制。相关工作近期发表在ACS Central Science上。

　　G蛋白偶联受体（G Protein-Coupled Receptors，GPCRs）是一大类膜蛋白受体的统称。这类受体的共同点是其立体结构中都有7个跨膜α螺旋，且其肽链的C端和连接第5和第6个跨膜螺旋的胞内环上都有G蛋白（鸟苷酸结合蛋白）的结合位点。研究显示G蛋白偶联受体只见于真核生物之中，而且参与了很多细胞信号转导过程。在这些过程中，G蛋白偶联受体能结合细胞周围环境中的化学物质并激活细胞内的一系列信号通路，最终引起细胞状态的改变。

　　GPCR参与着人类体内包括细胞分化、神经信号传递、代谢等多种生理功能，同时也与癌症、抑郁症、疼痛、艾滋病、糖尿病等重大疾病密切相关。GPCR是最主要的药物靶标，近40%的上市药物都针对GPCR而开发。因此，理解GPCR的分子机理成为当代药物研发中的核心课题之一。

　　传统上人们认为GPCR受“别构位点(allosteric site)”金属离子调控，使得GPCR处于非激活状态。在本项研究中，科研人员通过计算药学的方法，首次发现GPCR的药物分子可以通过金属离子在“正构位点（orthosteric site）”同时与药物分子和GPCR结合。计算结果得到晶体结构、生化实验以及有机合成的多方面验证。此外，通过增强该特殊结合模式的相互作用，科研人员使得改造后的药物分子活性比原来提高了16倍。

　　本工作同时为设计“first-in-class”新药分子提供了理论基础。