克服肿瘤耐药性的“组合拳”

　　数学、生物学和纳米技术越来越奇特，但在对抗肿瘤治疗耐药性方面，它们却是有效的“组合拳”。最近，美国滑铁卢大学和哈佛医学院的研究人员，设计了一种革命性的新方法用于癌症治疗，这种方法将一个致命的药物组合，放入单个的纳米颗粒中。

　　他们的研究结果于2016年6月3日发表在纳米技术权威杂志《ACS Nano》，这种新方法，可通过在同一细胞内同时激活两种药物，而缩小肿瘤，并防止侵袭性肿瘤的耐药性。

　　每年有成千上万的病人死于癌症复发，它们已经对治疗产生了耐药性，从而造成了癌症治疗最大的、且尚未解决的一个挑战。通过在化疗压力下跟踪单个肿瘤细胞的命运，哈佛医学院的生物学家和工程师们，研究了可使细胞对治疗产生耐药性的一个信号和分子通路的网络。

　　利用这一信息，滑铁卢大学Mohammad Kohandel教授带领的一个应用数学家小组，开发了一个数学模型，并结合某种算法，这种算法可实时定义癌细胞受到抗癌药攻击时的表型细胞状态转换。这个数学模拟，可让他们定义使癌细胞能够在治疗中幸存的确切分子行为和通路信号。

　　他们发现，PI3K / AKT激酶——在癌症中通常是被激活的，当受到细胞毒化疗（称为紫杉烷，通常用于治疗侵袭性乳腺癌）压力时，可使细胞经历一个耐药性程序。对细胞生命的这个革命性窗口表明，小分子PI3K / AKT激酶抑制剂是存在缺陷的，并且如果用其他药物组合就可靶定它。

　　先前的耐药性理论依靠一个假设：只有某些“有特权”的细胞才可以抵抗治疗。数学模拟表明，在合适的条件下和信号事件中，任何细胞都可能发展出耐药性程序。

　　Kohandel教授说：“直到最近，我们才开始意识到，数学和物理学对于我们理解癌症的生物学与进化，是多么的重要。事实上，现在，在这些学科之间有越来越多的协同作用，我们开始意识到，这种对于制定正确的癌症治疗策略，是多么的关键。”

　　尽管先前的研究探索使用药物组合来治疗癌症，但是双重组合拳的方法并不总是成功的。在这项新的研究中，在Aaron Goldman教授的带领下，布里格姆女医院的研究人员意识到，联合治疗的一个很大缺点在于，两种药物必须在同一细胞内被激活，然而当前的传递方法却不能保证。

　　Goldman教授说：“我们受到数学理解的启发，即癌细胞可以一种非常特定的顺序和时间敏感性的方式，重新激活耐药性机制。通过开发一种二合一的纳米药物，我们可以确保，获得这种新耐药性的细胞能够看到致命的药物组合，从而关闭生存程序，并消除耐药性的证据。这种方法可以重新定义临床医生如何提供药物组合。”

　　工程师们开发的方法，是制备一个单一的纳米颗粒，受到计算机模型的启发，利用一种称为超分子化学的技术。这种纳米技术可使科学家能够利用“俄罗斯方块”状的模块，来构建胆固醇连接的药物，它们可自组装，将多种药物合并到稳定的、单个的纳米载体中，通过泄漏的脉管系统靶定肿瘤。这种二合一策略可确保耐药性从未有机会得以发展，从而将合适的策略进行组合，来摧毁生存的癌细胞。

　　使用侵袭性乳腺癌小鼠模型，科学家们证实了来自数学模型的预测：这两种药物肯定能够被传送到同一细胞内。

　　2014年3月，由美国特拉华大学化学和生物化学系的庄志豪博士带领的研究小组发现，一个去泛素化酶（deubiquitinase，DUB）复合物——USP1-UAF1，可能是DNA损伤反应的一个关键调节因子，并且可能是克服铂对某些抗癌药物耐药性的一个靶点。相关研究结果发表在《Nature Chemical Biology》杂志。相关阅读：华人学者Nature子刊报道对抗肿瘤耐药性的分子。

　　今年4月份的一项研究发现，癌症可以通过“窃取”附近组织的血管，而对治疗产生抵抗。这项重要的新研究首次表明，随着时间的推移，肿瘤可学会“窃取”周围组织的正常血管，而对药物产生耐药性，该研究结果发表在《Journal of the National Cancer Institute》杂志。相关阅读：肿瘤产生耐药性有“帮凶”。

　　另外，伦敦大学玛丽皇后学院（QMUL）的一项新研究表明，一种普通流感病毒可以用来克服患者对某些癌症药物的耐药性，并使这些药物更有效地杀死癌细胞。相关阅读：克服肿瘤耐药性的新武器：感冒病毒。