全反式维甲酸通过对巨噬细胞的调控进而影响放疗的效果

　　放射治疗是一种广泛应用的肿瘤治疗手段：大约有50%的肿瘤病人，进行过放射治疗；而约40%的治愈了肿瘤病人，在其治疗过程中，接受过放射治疗。然而，仍然有部分肿瘤病人，经放射治疗后，发生了肿瘤原位复发和远端转移。

　　放射治疗的效果一方面依赖于射线对肿瘤细胞和肿瘤基质细胞的杀伤作用，另一方面也依赖于机体的抗肿瘤免疫功能。放疗可以通过多种机制促进和抑制抗肿瘤免疫功能。例如，放疗导致的损伤或死亡的肿瘤细胞能够被抗原递呈细胞吞噬，从而活化抗原递呈细胞并递呈肿瘤相关抗原；放射处理后的肿瘤细胞还能通过释放危险信号分子（比如Calreticulin、High-mobility group protein B1、Heat shock protein和ATP等）来活化先天免疫系统，增强其肿瘤抗原的交叉递呈能力，促进抗原特异性杀伤T细胞的活化、迁移和效应功能。放疗有时候还能产生远端效应，抑制未放疗部位肿瘤的生长。另一方面，也有研究发现，放疗可以提高IL-10、TGF-β、PD-L1和CTLA-4的表达，增加Treg和MDSC细胞，从而抑制了放疗引起抗肿瘤免疫反应，减弱了放疗的抗肿瘤效果。由于消融性放疗对抗肿瘤免疫有正负两方面的调节作用，所以，联合其他治疗手段，进一步增强消融性放疗的正向抗肿瘤免疫功能，降低其对抗肿瘤免疫的负向影响，将有利于肿瘤的放射治疗效果。

　　全反式维甲酸（ATRA）是维生素A在体内发挥功能的主要活性代谢产物。维生素A在体内的大部分功能是通过其在体内转化为维甲酸，维甲酸进一步和胞内的维甲酸受体相结合，调节大量基因的表达来实现的。ATRA的功能还与其浓度、所处微环境及靶细胞类型等密切相关维生素A与肿瘤的产生有重要的联系。流行病学等研究表明肿瘤的发生与维生素A的摄入量负相关。ATRA可以调节细胞的增殖、分化、成熟和凋亡等。王振义院士和陈竺院士等所发现的ATRA对于急性早幼粒白血病的治疗，被认为是第一个肿瘤靶向治疗，是肿瘤治疗的一个杰出范式。ATRA对实体瘤的治疗也有大量研究，但是临床治疗效果不显著。

　　近日，芝加哥大学医学院Dr. Hua L. Liang和Dr. Ralph R. Weichselbaum的团队在Science Immunology发文，题为All-trans retinoic acid overcomes solid tumor radioresistance by inducing inflammatory macrophages。研究揭示全反式维甲酸通过对巨噬细胞的调控进而影响放疗的效果。

　　ATRA和维生素A对免疫系统也有重要的调节作用。研究表明，维生素A及其活性产物ATRA是维持机体免疫稳态和机体抗细菌、病毒等感染免疫不可或缺的。维生素A缺乏影响免疫细胞的发育、分化和凋亡。尽管ATRA有重要的免疫调节功能，但ATRA在机体抗肿瘤免疫中的作用研究较少。有研究表明，ATRA可以促进肿瘤特异性的CD8+T细胞的存活，并能提高肿瘤细胞上的MHC I分子的表达，从而增强CD8+T细胞对肿瘤细胞的杀伤。还有研究表明ATRA可以降低髓系来源的抑制性细胞（myeloid -derived suppress cells, MDSC）数量，促进其分化成熟，从而抑制肿瘤生长。

　　本研究团队在多种小鼠肿瘤模型中，全反式维甲酸可以增强消融性放疗的治疗效果；并且，联合治疗也能抑制远端未放疗的肿瘤的生长。通过分析发现，联合治疗极大的增加了肿瘤里表达iNOS和TNFα炎症性巨噬细胞以及表达IFN-g的T细胞；而抑制NO的产生或髓系细胞的浸润，可减少T细胞的浸润，减弱ATRA和消融性放疗的治疗效果，这表明炎症性巨噬细胞联合治疗的效果和获得性抗肿瘤免疫功能的增加非常重要。而在Rag-/-敲出的小鼠，ATRA也不能促进放疗的效果，并且，也不能产生iNOS和TNFα炎症性巨噬细胞。这表明，获得性免疫系统也对联合治疗效果和炎症性巨噬细胞的产生起着关键的作用。通过剔除CD4+T、CD8+T和NK细胞等，我们发现CD4+T和CD8+T细胞都对联合治疗效果和炎症性巨噬细胞的产生起着重要的作用。进一步研究发现，ATRA能够促进IFN-g诱导的iNOS的产生，阻断IFN信号通路或者在IFN-α敲出的小鼠中，ATRA同样不能促进IR的治疗效果。从TCGA数据库分析，发现在肾癌和结肠癌中，iNOS的表达水平与病人的生存时间正相关，并且和CD3E, CD8A, IFNG and PRF1的表达水平等正相关。总之，此项研究发现：消融性放疗促进IFN-g的产生和新的单核细胞的浸润，但在ATRA存在的情况下，新浸润的单核细胞发育分化成炎症性的巨噬细胞；而炎症性的巨噬细胞又进一步的促进了单核细胞和效应性T细胞的浸润，从而形成了一个正反馈循环，增强了消融性放疗对肿瘤的治疗效果。

　　本研究的通讯作者是芝加哥大学的Dr. Hua L. Liang和Dr. Ralph R. Weichselbaum。Dr. Weichselbaum担任芝加哥大学医学中心放射治疗系主任，同时担任路德维格（Ludwig）癌症研究中心芝加哥中心的co-director，是美国医学院院士，科学院院士。研究团队专注于放疗和肿瘤免疫方面的基础及转化医学研究，目前，需要招聘博士后2-3名，详情请见https://voices.uchicago.edu/weichselbaumlab/，有意者请与Dr. Laura Liang联系.