在癌细胞的生存竞赛中，有一种特殊的“作弊器”——染色体外DNA（ecDNA）。它像是一个游离在细胞内的“外挂程序”，以环状小圈的形式携带关键致癌基因，帮助癌细胞“开挂升级”。临床数据显示，ecDNA存在于30%至50%的恶性肿瘤中，它的存在显著加剧了肿瘤侵袭性、治疗耐药性和患者死亡率。
早在1965年，研究人员就在神经母细胞瘤中观察到当时还被称为“双微体”的ecDNA的存在，但受限于技术手段，这个与癌细胞密切相关的潜在靶点的生物学意义长期未被阐明。
4月28日，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室甘海云团队在国际学术期刊《细胞》上发表最新研究成果，团队首次揭示了ecDNA在肿瘤细胞中维持生存的关键机制，为理解ecDNA对肿瘤发生发展的作用机制提供了新视角，也为开发靶向ecDNA的抗肿瘤治疗策略提供了重要理论依据。深圳先进院为该研究第一单位。
锁定肿瘤细胞“作弊器”复制漏洞
目前，针对ecDNA的复制机制、表观遗传重塑规律及其促癌机制的研究，已成为开发新型抗癌疗法的关键突破口。清除或干预ecDNA的功能，可能为改善恶性肿瘤治疗提供重要策略。
现有的研究表明，ecDNA能在肿瘤细胞分裂演化的过程中持续存在，这就表明其一定能像染色体DNA一样进行了复制和分配，那么，ecDNA的复制和维持过程是否有其特殊之处呢？
为了破解ecDNA这个癌细胞“作弊器”的谜题，科学家们像侦探破案一样，精心设计了一套研究方案，采用高科技手段在实验室里"复刻"了ecDNA：首先用CRISPR基因编辑技术，精准剪下染色体上的特定DNA片段，让细胞自身以“一条直线首尾粘成圆圈”的形式将其修复成环状；其次在试管内合成大小接近天然ecDNA的DNA环，再用特殊方法把它送进细胞内，相当于给细胞安装了一个“外挂程序”。
ecDNA维持的分子机制示意图。研究团队供图
在构建好合适的细胞系后，研究人员建立了三个对照组，分别为：正常细胞与携带ecDNA的细胞、正常染色体DNA与被剪切成ecDNA的同款DNA、肿瘤细胞与携带ecDNA的肿瘤细胞。
研究人员通过对ecDNA这个“作弊器”进行“犯罪现场调查”，使用两种实验方法观察并锁定ecDNA复制的相关蛋白质，从中发现携带ecDNA的细胞对DNA损伤应答关键因子的抑制剂更加敏感，这些抑制剂能够显著降低细胞内ecDNA的含量，有效杀伤携带ecDNA的细胞。
揭示关键机制，提供肿瘤治疗新靶点
DNA损伤应答是细胞为应对DNA损伤启动的一套“紧急维修系统”。当DNA因辐射、化学毒素及复制错误等内源性或外源性的刺激出现损伤时（比如双链断裂或碱基错配），细胞会通过损伤应答通路保护基因组稳定。
研究团队鉴定出的蛋白质中，发现有很多DNA损伤应答相关的因子，这是否意味着ecDNA更容易出现DNA损伤呢？ecDNA又是通过哪种途径去修复这些损伤呢？
带着这些疑问，研究人员揭示了ecDNA在癌细胞中持续存在的关键机制。他们发现，ecDNA高复制和高转录水平会导致DNA结构异常，使得ecDNA比染色体DNA更易发生断裂。神奇的是，ecDNA利用了细胞里一个平时很少使用的“应急修复工具箱”来维持自己的生存，这是一种快速但易出错的“自我修复”方式，在正常细胞中只是作为备用方案存在。正是这种“将错就错”的修复方式，让ecDNA既能保持环状结构继续“作恶”，又会在修复过程中不断积累新的突变，使肿瘤变得越来越恶性。这就像给癌细胞装了一个“变异加速器”，让它们能更快地进化出耐药性等危险特性。
这项发现解释了为什么ecDNA阳性的肿瘤往往更具侵袭性，也为开发针对ecDNA修复机制的新型抗癌药物提供了重要线索。未来或许可以通过阻断这个“应急修复通道”，让ecDNA无法自我修复而走向灭亡。
基于此特性，研究人员探讨了治疗ecDNA阳性肿瘤的可行性方法。通过使用不同靶标蛋白的抑制剂进行处理，证实此类干预策略能显著降低ecDNA阳性肿瘤细胞内的ecDNA水平，因而这些蛋白有望作为ecDNA治疗的通用靶标，为开发广谱靶向ecDNA的疗法提供了新方向。
“我们花费近五年的时间去构建ecDNA细胞系，确定其在肿瘤中的维持机制，以及筛选ecDNA维持的相关蛋白，惊喜地发现了这种ecDNA与DNA修复之间的微妙关系，进一步加深了我们对ecDNA的认知，也填补了目前针对ecDNA作为临床药物的理论空白”，论文通讯作者、深圳先进院研究员甘海云说道。
该研究系统阐明了肿瘤细胞中ecDNA的独特生物学特性，这一突破性发现揭示了ecDNA通过平衡态调控参与肿瘤发生发展的分子机制，为临床转化提供了新靶点。未来，基于ecDNA分子特征开发的靶向药物有望成为30至50% ecDNA阳性肿瘤患者的精准治疗选择。
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https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00414-3
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