全球人类基因组研究“最后一块拼图”找到了

东南亚人群基因组计划概念图。受访者供图

东南亚是全球最重要的人类演化区域之一。该地区人群拥有极高的遗传多样性，但基因组学研究却长期缺失，制约了人类环境适应性进化与疾病遗传机制的深度解析，因而被称为全球人类基因组研究“最后一块拼图”。

中国科学院昆明动物研究所（以下简称昆明动物所）联合东南亚多国科研机构，历时10年攻关，终于找到了这块“拼图”。5月14日，发表于《自然》的“东南亚人群基因组计划”首期成果（SEA3K），首次系统揭示了东南亚大陆复杂的人群遗传结构与演化历史。

“这件事情很早就想做了。这次发表的是一期成果，二期研究也已启动。”昆明动物所研究员宿兵对《中国科学报》说。该研究作为中国主导的跨国合作范式，为解析人类生物多样性树立了新标杆，也是“一带一路”科技合作的典范。

构建东南亚人群遗传变异数据集

东南亚大陆（MSEA）是人类迁徙与文化交流的重要枢纽。然而，该地区的基因组学研究长期缺失，严重制约了人类环境适应性进化与疾病遗传机制的解析。

据统计，尽管东南亚是全球土著人群最多的地区——占1/3，但在已报道的全球67万例人群全基因组测序数据中，只有1.6%是东南亚人群，并且仅包含163个土著人群个体。

为填补该基因组研究的空白并解码东南亚人群的遗传演化过程，昆明动物所牵头，联合泰国、柬埔寨等东南亚多国的34个科研团队，组织发起中国西南与东南亚人类学联合研究联盟（CASEAC），组建跨学科协同攻关团队。

“10余年来，我们深入东南亚大陆雨林采样，在确保符合当地伦理规定的基础上，做好交流沟通，还要对土著的文化、语言背景有所了解。”论文共同通讯作者宿兵告诉《中国科学报》。

他们采集了涵盖五大语系、6个国家、30多个地方的东南亚人群样本，成功完成了3023例深度全基因组测序，包含40例高精度长读长测序数据，构建了目前最完整的东南亚人群遗传变异数据集——SEA3K。

遗传结构与主要地理分布一致

研究人员通过全基因组测序等工作，识别出超过2000万的短序列变异和近2.5万个结构变异是东南亚人群中新发现的遗传变异。

通过数据分析，研究人员首次精确描绘了东南亚与东亚人群的遗传亲缘性及地理分化模式。

他们发现，大多数东南亚人群的遗传结构与其主要地理分布格局一致，而非按语系聚类，表明人群间的分化主要通过地理隔离形成，印证了该地区复杂的遗传交融与语言更替历史。

东南亚人群中检测到4种关键遗传成分，其中最主要的一类是在柬埔寨及安达曼群岛人群占主导的独特古老成分，可能源自古老人群。此外，研究证明了东南亚人群在末次盛冰期经历了巨大的瓶颈效应，而后在农业扩张驱动下呈爆发式增长。

适应热带雨林环境的基因“密码”

我国西南与东南亚地区独特且多样的气候条件以及地理环境，是该地区人群多样性的重要原因之一。其中，热带雨林环境对当地人群的遗传适应产生了深远影响。

在该成果中，研究团队鉴定出44个受到强烈正选择的区域，涵盖89个基因，其中72个是首次发现的正选择靶点。这些基因的功能涉及体质、免疫、代谢等适应性特征，揭示了东南亚人群适应热带环境的独特进化策略。

例如，SLC24A5基因通过调控皮肤色素沉着抵御热带地区的强紫外环境；CDC42SE2基因可以减轻热带雨林地区蚊虫叮咬反应；MRPS22基因促成的卷发表型可加速散热等。

研究发现1号染色体上有一个长达443kb并在东南亚人群中有强烈正选择信号的基因组区域。该区域包含了与卷发相关的TCHHL1、TCHH等基因，以及与皮肤屏障相关的FLG等基因，进一步说明东南亚人群中受选择的基因与热带雨林环境适应密切相关。

同时，研究人员发现，自然选择在东南亚人群的基因组调控序列和蛋白质编码区都起作用，但是与非洲人群热带雨林适应的变异位点存在显著差异。“这反映出东南亚土著人群与非洲土著人群在趋同演化上的独特性。”宿兵说。

独特的丹尼索瓦人基因渗入模式

目前大量关于古人类基因组的研究表明，现代人的基因组中至少存在两种已灭绝古人类的基因序列遗存——尼安德特人和丹尼索瓦人。

其中，亚洲人中来自古人类丹尼索瓦人的基因渗入，因其丰富的模式和多样的比例而受到广泛关注。研究团队对古人类基因渗入进行了系统分析，证明东南亚人群中确实存在多种丹尼索瓦人渗入模式。

除了之前报道的东亚人群的两次渗入事件，该团队首次在东南亚土著人群中发现了第3次基因渗入。

这一发现对人类进化具有重大意义，表明丹尼索瓦人可能广泛分布在旧石器时代的亚洲东部地区，并且可能在东南亚大陆与现代人发生了多次混血。

地区高发疾病的进化模式

东南亚地处热带-亚热带，炎热、潮湿的热带雨林环境塑造了当地人群丰富独特的表型特征，以及占全球发病率1/3的热带高发疾病。这些疾病严重影响了该地区的人口健康和地区经济发展。

为揭示东南亚地区高发疾病的进化遗传模式，研究团队通过对SEA3K数据进行系统注释，鉴定出10个东南亚特异高频的致病变异。

其中，最显著的一个例子是α-地中海贫血相关基因HBA2上的一个新致病变异。该变异在东南亚人群中频率高达28.6%，而在其他人群中几乎为零。研究人员认为，这是地中海贫血风险变异与抗疟疾之间平衡选择的演化结果。

同时，研究首次发现了189个全新纯合子基因功能丧失变异，覆盖158个蛋白质编码基因。这些变异为探索罕见病与遗传变异的关联提供了天然研究模型，对未来东南亚地区人群的疾病风险评估与遗传咨询具有重要意义。

宿兵介绍，目前该所联合国际合作伙伴正式启动“东南亚人群基因组计划”二期工程（SEA10K），意在构建覆盖东南亚全域的万人级高分辨率基因组图谱，深度解析东南亚大陆人群与岛屿人群的遗传多样性关联，为我国在东盟地区推进疾病联防联控、加强科技合作交流筑牢核心数据基石，并推动“一带一路”健康科学合作迈向新高度。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-025-08998-w