根据临床表现，皮损特点，组织病理特征性即可诊断。
在影像学上，恶性组织细胞瘤须同纤维肉瘤、溶骨型骨肉瘤、淋巴瘤、溶骨性骨转移瘤鉴别。在组织学上，须同纤维肉瘤（梭形细胞多，鲱骨样结构）、骨肉瘤（肿瘤性成骨）鉴别，在纤维肉瘤和骨肉瘤中见到的类似恶性组织细胞瘤区域，须进一步研究。在恶性组织细胞瘤的诊断不肯定或不明确的情况下，诊断必须基于充足而大量的组织学切片。此外，恶性组织细胞瘤的组织学鉴别诊断还包括癌的骨转移，它们较长的细胞排列成模糊的板层状结构，而恶性组织细胞瘤的细胞也可有上皮样外观，并可聚集为成组的小泡状。