绝大多数PM/DM患者经合理的类固醇治疗后可取得满意疗效，但约有20%的患者对类固醇治疗无效或不能耐受，称为难治性IIMs。主要包括以下情况：①应用强的松60～100mg/d，1～2个月内未出现血清CK下降或肌力改善，即所谓“类固醇抵抗”（steroid resistance）现象；②激素依赖型，类固醇治疗有效，但减量后即复发，致使不得不长期应用大剂量强的松维持治疗，如果超过3～6个月，就容易出现不良反应而被迫中断治疗。此外对于类固醇抵抗的患者，还应该重新考虑IIMs的诊断，注意排除肌营养不良继发炎症浸润的可能。③患者无法忍受激素副作用如严重原发性高血压病、糖尿病、消化道出血等，或有禁忌症。难治性IIMs的治疗，可依次选用以下方法：
（1）硫唑嘌呤（AZA）：常用剂量为2～3mg/(kg·d)，一般成人剂量为100～200mg/d。半数患者有效，治疗2个月时开始显效，6～9个月疗效显著，减量速度为每月25mg，病情缓解后，维持量为50mg/d。为减少强的松用量，有时一开始就采用AZA和强的松联合治疗，待临床症状改善后，将强的松减至15mg/d。AZA的副作用大小与剂量有关，2mg/(kg·d)副作用很小。常见的有恶心、呕吐、骨髓抑制、机会感染和出现恶性病变。
（2）甲氨喋呤（MTX）：成人口服剂量为7.5mg～10mg/周，1次给药，也可以分3次给药，每次2.5mg，每次间隔12小时，以后每周增加2.5mg，直到每周20～25mg。至少用药4～6周才能见效，有时需4个月，它能较好地控制肌肉炎症，也能改善DM皮肤症状，较硫唑嘌呤易耐受，在类固醇治疗无效的患者中，约有60～75%对MTX 有效。由于其显效较AZA快，因此也有主张将其作为非类固醇治疗的首选药物。减量方法是将每周剂量减少或延长给药时间。一般按减少总量的25%递减或延长用药间隔时间，开始为2周给药1次，以后改为每月给药1次。如果与类固醇联合应用，减药时应先减类固醇，以后再减MTX。MTX的主要副作用有骨髓抑制、胃炎、腹泻、皮疹、感染、肝炎、恶性肿瘤等。对肥胖、糖尿病、肾病、老年及嗜酒者有一定危险，应慎用。另外，在MTX治疗过程中可能会出现MTX相关性过敏性肺炎或肺纤维化，临床上很难将其与PM/DM引起的间质性肺炎相区别，尤其对于快速进展性病例。硫唑嘌呤和MTX单独治疗无效时也可给予二者联合治疗，效果较单独治疗好，这两种药物也是治疗PM/DM主要的非激素类免疫抑制剂。
（3）环磷酰胺（CTX）：口服剂量为50～200mg/d。有报告大剂量冲击治疗可增加疗效，减少副作用。方法为1000mg CTX加入500～1000ml生理盐水中，静脉点滴，每周一次，用前检查血常规，白细胞计数小于3.0×109/L时停用，一周后复查，恢复后继续应用，总量8～10g。CTX的副作用为出血性膀胱炎、骨髓抑制、潜在性致癌作用及机会感染等。CTX疗效不肯定，且副作用较大，多数学者推荐仅局限于治疗伴有间质性肺病和(或)病情严重的PM/DM患者。
（4）静脉用免疫球蛋白：用于难治性肌炎或重症患者首次治疗时与强的松联合应用。用法为 400 mg/(kg·d)，连用5天。每月一次，一般在2次输注后即可见效，平均疗程为4个月。主要副作用为无菌性脑膜炎、一过性恶心、头痛和呕吐。