内质网膜修饰的杂化纳米复合物调控siRNA胞内命运

　　权威国际期刊Nature Communications（IF="11.965）在线发表了北京大学中国天然药物及仿生药物国家重点实验室王坚成教授团队的最新研究成果“Regulating Intracellular Fate of siRNA by Endoplasmic Reticulum Membrane-Decorated Hybrid Nanoplexes”（内质网膜修饰的杂化纳米复合物调控siRNA胞内命运）。博士研究生邱崇为第一作者，王坚成教授为责任作者。该研究工作得到了国家自然科学基金面上基金（81473158、81773650）和重点项目（81690264），以及新药创制重大专项课题（2018ZX09721003-004）的支持。

　　核酸药物（siRNA）常用阳离子载体实现细胞转染，然而该类载药系统经细胞内吞后往往容易遭受溶酶体途径的降解破坏，导致仅有很少量的核酸药物能够从溶酶体内实现逃逸，严重制约了核酸药物（siRNA）基因沉默效应，如何突破溶酶体降解是提升核酸药物细胞转染效率亟需解决的关键科学问题。

仿生型siRNA递送载体有效促进载siRNA纳米载体的细胞摄取，入胞后的载药颗粒躲避了“内吞体-溶酶体”途径降解破坏，并在细胞质中显著提高了siRNA有效释放量

　　王坚成团队在自主设计的功能化阳离子载体改善核酸药物（siRNA）溶酶体逃逸能力的研究成果（ACS Applied Materials & Interfaces, 2018, 10(26): 21847-21860；Nanoscale, 2016, 8(26): 13033~13044；, Journal of Controlled Release, 2016, 235: 99~111；Biomaterials, 2014, 35(6): 2066~2078；Biomaterials, 2014, 35(18): 5028~5038）基础上，又提出了采用内质网膜修饰的仿生载体策略进一步调控胞内siRNA命运，并在细胞水平上系统地阐明该仿生载体在胞内转运途径和作用机制。该论文研究依据细胞内囊泡转运从高尔基体回溯内质网的工作原理，首次采用从肿瘤细胞中提取的内质网膜来修饰阳离子脂质纳米载体，制备得到仿生型siRNA递送载体。该仿生载体凭借内质网膜上SNAREs及驻留蛋白等多种蛋白信号的介导，有效促进载siRNA纳米载体的细胞摄取，入胞后的载药颗粒经过非降解性“内吞体-高尔基体-内质网”途径转运，有效躲避了“内吞体-溶酶体”途径降解破坏，并在细胞质中显著提高了siRNA有效释放量，明显改善了siRNA基因沉默效应和抗肿瘤效应。该研究结果将为设计新型仿生载药系统提高肿瘤治疗效率提供重要参考指导。