冷冻电镜发展背景

冷冻电镜发展背景

人类基因组计划的完成，标志着科学已进入后基因组时代。虽然大量的基因序列得到阐明，但是生物大分子如何从这些基因转录、翻译、加工、折叠、组装，形成有功能的结构单元，尚需进一步的研究。后基因组时代人类面临的一个挑战是解析基因产物—蛋白质的空间结构，建立结构基因组学，并在原子水平上解释核酸—蛋白，蛋白—蛋白之间的相互作用，从而阐明由这些生物大分子和复合物所行使的生物学功能。在此过程中，结构生物学在其中扮演着重要角色。对生物大分子结构的解析，不仅具有深远的基础意义，而且具有广阔的应用前景。通过对核酸、蛋白质及其复合物的结构解析，人们对它们的功能的理解更加透彻，就可以根据他们发挥功能的结构基础有针对性地进行药物设计，基因改造，疫苗研制开发，甚至人工构建蛋白质等工作，从而对制药、医疗、疾病防治、生物化工等诸多方面产生巨大的推动作用。

日前用于解析生物大分子空间结构的主要手段是X射线晶体学技术和核滋共振波谱学。X射线晶体学可给出分子的高分辨结钩，核磁共振波谱学则可测定分子在溶液中的精确构像，并可研究构像的动态变化。虽然X射线晶体学和核磁共振波谱学是解析生物大分子结构的强有力工具，但各有局限性。X射线晶体学解析的结构常常是分子的基态结钩，而对解析分子的激发态和过渡态却往往无能为力：生物大分子在体内常常发生相互作用并形成复合物而发挥功能，这些复合物的结晶化非常困难。核磁共振波谱学虽可获得分子在溶液中的结构并可研究结构的动态变化，但目前只能用于分子量较小的生物大分子（<10000道尔顿），而对分子量大的生物大分子尤其是超分子复合物却无能为力。

人类对生物体系的研究经历了由个体到器官，由器官到组织，由组织到细胞，由细胞到生物大分子这样一个层次由高到低的过程。随着科学的发展，人们对生物体系的研究又转向由低层次到高层次，由简单体系到复杂体系。在此过程中，细胞作为生命的基本单位起着承上启下的重要作用。多少年来，科学家的一个梦想是能观察到生物大分子在细胞内的行为，几十年来，人们对大量的生物大分子及其复合物应用电子显微镜进行研究，发展出了强有力的电子显微学来研究生物大分子结构的方法学。近年来，由于快速冷冻和低温冷却技术的引进，导致了冷冻电子显微学技术的诞生。冷冻电镜在研究生物大分子结构尤其是超分子体系的结构方面取得了突飞猛进的发展，在生物学领域的应用越来越受到重视，逐渐成为一种被普遍接受的公认的研究生物大分子尤其是超分子体系结构的有效研究手段，成为连接生物大分子和细胞的纽带和桥梁。