冷泉港科学家揭示促癌“垃圾DNA”

　　来自冷泉港实验室(CSHL)的一个研究人员小组，确定了在急性髓细胞性白血病(AML)中，一种白血病特异性的增强子元件促进了癌性血细胞增殖。AML是一种毁灭性的癌症，70%的患者无法医治。此外，研究人员还提供了已进入人类临床试验的、一类有前景的新药有效阻止癌细胞生长机制的认识。

　　在发表于《Genes & Development》杂志上的论文中，CSHL助理教授Chris Vakoc领导研究将焦点放在了一种促癌基因的受控方式上。当这一叫做Myc的癌基因强有力表达时，它会指示细胞制造出一些促进失控性生长的蛋白质。由于 Myc癌基因还与许多其他的癌症类型相关，新研究发现具有更广泛的意义。

　　Vakoc研究小组发现了一个在白血病细胞中特异性控制Myc癌基因的增强子元件。不同于许多其他的DNA基因调控子，这一元件与它所调控的Myc基因相隔很远。事实上，为了影响Myc基因，不得不通过其他一些元件才能将这一增强子带到基因附近。在他们的实验中，研究小组发现一种叫做SWI/SNF的蛋白质复合物将这一增强子元件与它激活的Myc基因连接到了一起。

　　Vakoc说：“我们发现的增强子元件离靶基因有170万个DNA碱基那么远。然而我们证实这一基因组长片段在细胞核内弯曲成环，通过这种方式遥远的增强子片段准确地接触了包含Myc癌基因的远端片段。我们的结果表明，这一调控构象推动了癌细胞失控性生长，或许能够解释Myc基因对于开发用于治疗白血病一类新药特别敏感的原因。”2011年，Vakoc实验室发现了一种在癌症中关闭Myc的新治疗策略，现正在I期临床试验中检测这一方法。

　　Vakoc和论文的主要作者、研究生Junwei Shi一起，在一项实验中搜寻了可终止AML疾病进程，但仍能使得健康细胞正常生长的蛋白质，由此鉴别出SWI/SNF蛋白复合物。与来自 Whitehead研究所的Richard Young教授合作开展研究，他们确定了SWI/SNF附着到基因组中DNA上的位置。就是在这时他们发现SWI/SN结合到了距离Myc基因170万个碱基距离的这一增强子元件上。

　　有趣的是，Vakoc研究小组发现这一增强子所占据的基因组位点经常在AML细胞中发生异常复制。Vakoc说：“我们通常是在癌症中寻找复制基因，这是第一次我们看到一种增强子DNA，而非基因DNA常常在一种癌症类型发生复制。”

　　那么从机制上讲，SWI/SNF是如何控制Myc的?Vakoc与CSHL教授David Spector合作，确定了细胞核中Myc基因DNA的折叠和组织方式。令人惊讶地是，他们发现当SWI/SNF复合物结合到这一增强子上时，它重新组织了细胞核中的DNA，使得这一区域与Myc接触，调控了Myc的表达。

　　这种情况只发生在白血病中，表明这种增强子非常独特。新研究工作确定了一个促使白血病增殖的重要机制。这转而解释了近期发现的一些白血病药物发挥有益效应的机制。其中一个值得关注的例子是Vakoc在2011年发现的一种叫做JQ1的药物，它是促癌蛋白Brd4的一种抑制剂，Brd4在AML疾病进程中发挥了极其重要的作用。JQ1有可能阻断了Brd4与新研究中发现了这一增强子元件之间的互作，随后引起了细胞核中的改变阻止了Myc表达。

　　Vakoc 说：“SWI/SNF是我们现在正在积极探索的一个药物靶点，而这项研究远远超出了这一点，提供了关于癌细胞如何控制基因的一些基础认识。通过了解有效的抗白血病药物背后的机制，新研究发现应该会促使我们设计出更好的、能够克服耐药性以及尽可能安全的新疗法。”