减肥“神药”司美格鲁肽大翻车？JAMA最新研究显示…

　　近期，丹麦生物制药企业诺和诺德的司美格鲁肽因减肥药效，刮起了一阵网红大风，使GLP-1在成为非胰岛素类降糖药开发热门靶点后，又成为减重药物领域热门靶点。

　　司美格鲁肽是一款新型长效胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物，能有效地抑制胰高血糖素的释放，从而达到降低血糖的作用。最近开展的2023年欧洲糖尿病研究协会年会上，最新公布了真实世界中长达3年的司美格鲁肽治疗带来的降糖和减重效果，更是再次明确了其疗效。

　　结果显示，接受司美格鲁肽治疗的患者平均体重降低了4.7kg，且疗效持续了长达3年及以上。

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　　10月5日，著名医学期刊JAMA杂志以简报形式发表了一项研究（JAMA. Published online October 5, 2023. doi:10.1001/jama.2023.19574）（如下图）。通过对1600万例受试者研究发现，GLP-1受体激动剂（利拉鲁肽或司美格鲁肽）治疗可能增加胃麻痹、胰腺炎和肠梗阻的风险。此前9月22日，美国FDA刚刚更新了司美格鲁肽的说明书信息，指出该药可能增加肠梗阻风险。

　　因此，想要使用司美格鲁肽进行减肥，还应当考虑到该药物的副作用，提前权衡利弊。

doi:10.1001/jama.2023.19574

　　研究人员称，在队列研究中，使用了PharMetrics Plus数据库(IQVIA)中1600万患者的随机样本(2006年至2020年)，纳入了semaglutide或liraglutide(两种主要的GLP-1激动剂)的新用户，以及与GLP-1激动剂无关的减肥药安非他酮-纳曲酮使用者进行对比。

　　公开资料显示，semaglutide是司美格鲁肽，liraglutide是利拉鲁肽。二者同为诺和诺德旗下产品。利拉鲁肽减肥适应证的英文商品名为Saxenda，2014年获得美国食品药品监督管理局(下称FDA)批准。2017年，经FDA批准，司美格鲁肽(英文商品名：Ozempic)用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。2021年6月，FDA批准司美格鲁肽(英文商品名：Wegovy)用于肥胖或超重成人的慢性体重管理。

　　对照组收集了使用与GLP-1激动剂无关的减肥药安非他酮+纳曲酮的654名参与者，比较其与上述两种GLP-1激动剂造成的不良反应的差别。

　　研究者观察了参与者从首次使用处方药物到首次发生上述胃肠道疾病过程中的情况，并对他们进行随访。其中，胃肠道不良反应包括了胆道疾病（比如胆囊炎、胆结石和胆总管结石）、胰腺炎（包括胆结石性胰腺炎）、肠梗阻或胃痉挛。

使用者的基础特征

　　结果显示，与使用安非他酮+纳曲酮药物进行减肥的相比，两种GLP-1激动剂司美格鲁肽和利拉鲁肽诱发的4种副作用发病率均更高。

　　具体来说，使用安非他酮+纳曲酮后，胰腺炎的发病率（每1000人·年）为1.0，而司美格鲁肽和利拉鲁肽诱导的疾病发生率分别为4.6和7.9，远高于前者；胃痉挛的发病情况也与之类似，使用司美格鲁肽减肥后的胃痉挛发生率为9.1，利拉鲁肽为7.3，而对照组安非他酮+纳曲酮所致的发生率仅为3.1。

　　在调整了混杂因素之后，与安非他酮+纳曲酮相比，使用GLP-1激动剂之后的胰腺炎发生风险显著增加9.09倍，肠梗阻的风险增加4.22倍，以及胃轻瘫的风险增加3.67倍。但与胆道疾病风险增加无关。

　　诺和诺德回应来了

　　对于该研究，11日，诺和诺德称，如文章作者所言，该研究存在局限性，包括潜在的指示性混杂和其它因素导致的混杂。同样值得注意的是，该研究分析的是2006年至2020年期间收集的数据。在此期间，Wegovy尚未上市。建议患者在医疗专业人员的监督下按照已获批适应症使用这些药物。治疗决策应与医疗专业人士共同制定，医疗专业人士可基于对患者个人医疗状况的评估来衡量使用GLP-1药物的合理性。

　　此外，诺和诺德表示，FDA批准的Saxenda和Wegovy的产品说明书包括其潜在不良反应的信息，包括胰腺炎、急性胆囊疾病、肠梗阻和胃排空延迟。用于治疗2型糖尿病的GLP-1RA药物的产品说明书中也包含了类似信息。

　　诺和诺德称，将保证其所有GLP-1RA药物在按照产品说明书和批准的适应症使用时的安全性和有效性。同时，诺和诺德与相关监管机构密切合作，持续监测药物的安全性评估情况。

　　除了司美格鲁肽以外，Fractyl Health也在EASD 2023年会上公布通过其在研基因疗法的临床前研究结果。在饮食诱导肥胖（DIO）啮齿类动物模型中，其基于GLP-1的胰腺候选基因疗法GLP-1PGTx在单次给药后，可导致动物在第15天的总体重降低24.8%，而使用GLP-1受体激动剂的对照组则仅降低体重18.4%。

　　国内药企也带来了最新临床研究结果。恒瑞医药公布了口服小分子GLP-1R激动剂HRS-7535片以及GLP-1R/GIPR激动剂HRS9531的I期临床研究数据。结果显示，接受HRS-7535的受试者第29天时的体重较基线平均下降4.38kg；接受5.4mg HRS9531的36天减重8.0kg。先为达生物公布长效GLP-1受体激动剂Ecnoglutide三项临床研究的积极结果。在治疗成年肥胖患者II期研究中，Ecnoglutide每周一次皮下注射2.4mg的体重较基线降低14.7%。