利用细胞的功能筛选
与典型的受体-配体成键化验相比, 使用细胞的功能筛选有几个优点. 它可以识别拮抗肌和主缩肌的不同成键方式, 这通过测键能是分不开的. 同时, 在多步信号传递中有能筛选大量靶蛋白的优点. 由于有关于细胞的化合物吸收, 新陈代谢, 排泄, 以及细胞毒素等的信息, 可以忽略体外筛选后的额外步骤.
选择性杀死的策略
Rosetta Inpharmatics是一家生物信息学公司, 致力于解释从DNA芯片获得的信息, 以著名的Rosetta Stone的名字命名, 他破译了古埃及文字. 公司与Agilent Technologies签署了战略伙伴协议以进一步发展并产业化Rosetta Inpharmatics的FlexJet™ 微矩阵. Rosetta Inpharmatics总裁兼Merck研究实验室负责基础研究的副总裁Stephen H. Friend发明了寻找"选择性杀手化合物"的矩阵法. 首先, 他们确定活体生物(通常是芽殖酵母)的类型并选出带有癌细胞缺陷的类型. 然后, 他们寻找仅杀死缺陷类型的而不伤害正常类型的药物. 这种方法目前在化学生物学领域广泛使用, 以寻找能过滤有毒分子并选择性杀死目标物的分子.
利用小鼠显型的表型遗传学
早期遗传学研究的向前法之一是对果蝇照射X射线以产生随机变异, 然后识别导致有趣的显型变化的基因. 现在, 相似的研究正在由几个大的基因组研究所转到小鼠上. 他们以化学诱变剂如ENU(N-乙基-N-亚硝基脲)等代替X射线处理雄鼠, 在其精子细胞中引入变异, 然后产出变异了的后代. 这些计划的结果将大为进步, 因为小鼠较果蝇与人类更近一些, 而且具有与人类疾病相似的显型的小鼠变异类型将对其医疗应用以及新基因功能的发现有重要帮助. 一个技术上的难题是在显型表现出来后从整个基因组中寻找变异基因的过程太麻烦. 基因图谱和部分SNP看起来是目前唯一的方法, 而且能够加速这个过程的高通量筛选法还需要改进.
综述: Trends in Mol. Med. 2001, 7, 502-507.
