利用诱导性多能干细胞技术构建人类心脏病细胞模型

　　来自美国斯坦福大学医学院的研究人员利用从患有一种常见心脏病的病人身上提取的皮肤细胞构建出的心脏细胞样细胞并不能像在没有患上心脏病的家族成员身上通过同样手段获得的细胞那样强烈地收缩。这些心脏细胞样细胞也呈现出异常的结构,而且对启动每次心脏跳动的周期性钙信号反应迟钝。

　　在这项研究中,研究人员利用诱导性多能干细胞技术将取自患有扩张型心肌病的病人体内的皮肤细胞诱导为心肌细胞样细胞,而在美国,扩张型心肌病是导致心力衰竭和接受心脏移植的主要原因之一。这一发现也越发地证明iPSC能够真实地反映它们所来自的病人的疾病状况。

　　研究人员利用新构建出的患病细胞和正常细胞,从而能够首次直接地观察一种常见的β受体阻滞剂的疗效以及验证一种当前正处于临床试验中的基因疗法的潜在有效性。

　　论文通讯作者和心血管医学副教授Joseph Wu博士说,"人原代心脏细胞很难获得,而且在实验室条件下不能长久存活。"相反地,研究人员只能依赖来自鼠类心脏的跳动得更加快的细胞来进行研究,以便更多地理解人心脏病。如今,研究人员利用病人皮肤细胞获得的iPSC构建出心脏细胞,从而能够详细地研究一种常见的心脏病和这些细胞如何做临床介入作出反应。

　　这项研究是最新的一例有时被称作"在盘碟中疾病"研究的研究。其他研究人员已利用iPSC技术把从患有帕金森病、马凡综合症、肌萎缩侧索硬化症以及其他疾病的病人体内获得的体细胞重编程为干细胞。

　　这项研究有着重大的影响。根据Wu博士的说法,心脏药物不能投放于市场的一个主要原因之一就是它们存在意想不到的心脏毒性。当前,这些药物要在从仓鼠卵巢或人胚胎肾脏细胞中获得的常见性实验室细胞系中进行药物毒性预筛。尽管这些卵巢和肾脏细胞经人工诱导后来模拟人心脏细胞的电生理性质,但是它们仍然与实际情形相差太大。因此,在进行临床试验之前,一种可靠地提供患病的和正常的人心脏细胞以便进行药物疗效测试的来源可能能够改善药物筛选,节省几十亿美元以及改善无数病人的生命。

　　Wu和论文第一作者Ning Sun博士在一个患有遗传性的家族性扩张型心肌病的家族的三代中的7个成员体内获得的皮肤活组织中进行研究。他们当中有4个人遗传一种特异性的基因突变, 这个被称作TNNT2的基因发生突变后导致这种疾病产生,而另外3个人则没有发生这种突变。研究人员利用iPSC技术将从患上和未患这种疾病的家族成员体内提取的皮肤细胞诱导为干细胞,然后这些干细胞经诱导后变成心肌细胞以便进一步开展研究。他们比较了起源自患上和未患这种疾病的家族成员的心肌细胞。

　　Sun说,"我们不能确切地知道这个家族携带的基因突变如何影响心肌细胞的收缩性。其他研究已表明这种突变降低鼠类细胞对钙的敏感性,但是在人细胞中我们并没有直接的生物化学数据来证明这点。在这项研究中,我们能够证实起源自含有这种基因突变的病人的心肌细胞具有更低的收缩力。我们也观察到,就像鼠类模型中预测的那样,这些患病的心肌细胞对钙信号更不会产生反应。"在正常的心脏中,心脏细胞内部钙浓度快速的和周期性的增加触发每次收缩。

　　Wu和Sun也观察到相比于正常的心肌细胞,患病的心肌细胞呈现出结构上的不同,而且更容易受机械压力的影响。

　　当研究人员用一种常用来治疗心肌症的β受体阻滞剂即美托洛尔处理患病的心肌细胞时,他们发现它像人们期待中的那样降低收缩频率。它也增加这些细胞对钙的反应性,而且随着时间的推移,它还有助于消除患病细胞和正常细胞之间存在的一些结构上差异。

　　最终,他们证实加入一种被称作Serca2a的蛋白能够显著性地改善患病心肌细胞的收缩力度,而且Serca2a可能是通过抑制发生突变的基因TNNT2产生的有害影响而发挥作用的。Serca2a当前正处于临床试验中,并且可能作为一种基因疗法来治疗扩张型心肌病。

　　接下来,研究人员想继续研究起源自患这种疾病的含有其他突变的病人的细胞。