制药巨头Merck解决又一挑战性Suzuki偶联

　　Suzuki反应在日常科研和药物开发过程中发挥着重要的角色，是构建碳碳键的利器。然而，杂环邻位硼酸酯的Suzuki偶联反应一直以来都是个挑战，可能的原因主要是催化循环中转金属速度比较慢，还有就是这类硼酸酯不稳定，容易脱硼分解。前一段时间，我们报道了日本化学家攻克2-吡啶硼酯稳定性难题的推文（Chem. Commun., 2018, 54, 9290-9293 ），受到了广大读者的强烈反响，该篇文章报道一类新型双硼试剂(pin)B–B(aam)，在钯催化条件下可构建一系列芳基硼化物，关键是可用于构建稳定的吡啶-2-硼酸衍生物。然而，在现实工作中，我们发现这个方法仍然存在一些缺陷，比如有的硼试剂无法制备出来。小编最近在浏览文献时（DOI: 10.1021/ol802556f），偶然发现一篇以前的文章，Merck科学家报道的溴代芳烃与吡啶-2-硼酸衍生物的Suzuki偶联反应，非常具有实用意义，只需要在反应体系中添加廉价的氯化亚铜，就可高效实现挑战性杂环邻位硼酸酯的Suzuki偶联。而不加铜盐，转化率很低，甚至为0。

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　　最近检索文献时，发现两年后，同样来自Merck的科学家解决了氯代芳烃与吡啶-2-硼酸衍生物的Suzuki偶联反应，工作发表在Tetrahedron Letters 上（DOI:10.1016/j.tetlet.2011.07.088）。为什么会有这个研究，是因为溴代芳烃的反应催化体系[Pd(OAc)2/dppf/CuCl]不适用于氯代芳烃。从下表可以看出，dppf作为配体，产率只有5%。作者随后筛选了一系列常见的配体，像S-Phos，X-Phos，Brett-phos等等，以及不同的碱，硼酸酯的当量等等参数，最终发现S-Phos是最佳配体。

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　　作者拓展众多苯环系列，吡咯硼酸酯等硼酸酯，产率最高可达到99%。同时，我们截取了挑战性的吡啶-2-硼酸酯的偶联，如下图所示，铜盐对反应的影响非常明显。不加铜盐，产率是0，而加了铜盐，产率可以达到73%。除了吡啶硼酸酯，吡嗪硼酸酯也能较好地参与反应，产率达到了60%。

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　　大家在实际工作中，遇到氯代芳烃参与的Suzuki反应，可以优先尝试S-Phos这个配体，效果还是不错的。如果硼酸酯是杂环硼酸酯，反应不理想，可以加一点氯化亚铜。