北京基因组所发表RNA甲基化新发现

　　在分子生物学的中心法则中，遗传信息从DNA、RNA最后流向蛋白。基因组DNA和组蛋白上都存在可逆的表观遗传学修饰，这些修饰可以在不改变DNA序列的基础上调控基因的表达，并由此决定细胞的分化和发育情况。实际上，mRNA和其他RNA上也存在类似的调控机制。

　　N6-methyladenosine（m6A）是真核生物mRNA上最常见的一种转录后修饰，介导了超过80%的RNA碱基甲基化。这种甲基化修饰非常普遍，出现频率大约是3-5个残基/mRNA。近年来，科学家们正在逐步揭开这种mRNA甲基化的神秘面纱。

　　最近中科院北京基因组研究所的研究团队在二月十一日的Molecular Cell杂志上发表文章，阐明了m6A及其结合蛋白YTHDC1在pre-mRNA剪切中的调控作用。这篇文章的通讯作者是中科院北京基因组研究所的杨运桂研究员。

　　m6A研究中一般将插入甲基的蛋白称为“书写器”（writer），将去甲基化酶称为“擦除器”（eraser），将识别m6A的蛋白称为 “阅读器”（reader）。之前的研究显示，具有YTH结构域的蛋白家族能够识别m6A，蛋白YTHDC1就是其中的一员。

　　研究人员发现，YTHDC1会促进目标mRNA上的外显子增加（exon inclusion）。YTHDC1调控的外显子增加模式类似于SRSF3，但与SRSF10相反。进一步研究表明，YTHDC1帮助SRSF3结合RNA，同时阻止SRSF10与RNA结合。这项研究为人们提供了直接的证据，证明m6A读取器YTHDC1通过招募剪切因子调控mRNA剪切。

　　去年三月洛克菲勒大学的研究团队在Nature杂志上发表文章指出，m6A是促进miRNA生成的关键性转录后修饰。miRNA生成是一个复杂的过程，初级miRNA（pri-miRNA）需要经过细胞核和细胞质内的一系列加工才能形成成熟的miRNA。研究人员在哺乳动物细胞中发现，METTL3（一种m6A甲基化酶）会使pri-miRNA甲基化，给它们打上标记以便DGCR8识别和加工。（更多信息请参见：高产学者Nature揭示RNA甲基化的新功能）

　　目前的m6A分析方法主要是把methyl-RNA免疫沉淀和测序结合起来，称为MeRIP-Seq或者m6A-Seq。这种方法只能将m6A残基定位在100–200 nt的转录本区域中，无法在全转录组水平上鉴定m6A的精确位置。去年六月美国康奈尔大学的研究团队在Nature Methods杂志上发表了一种名为miCLIP的新技术。这种技术可以很方便的获得单核苷酸分辨率m6A图谱。（更多信息请参见：Nature Methods：RNA甲基化的高分辨率分析）

　　蛋白质翻译一开始通常是通过帽子结合蛋白，将43S核糖体复合物招募到mRNA。不过，有一些转录本能以不依赖帽子的方式进行翻译。去年十月康奈尔大学的研究团队在Cell杂志上发表文章指出，mRNA 5’ UTR的RNA甲基化（m6A）会促进不依赖帽子的蛋白质翻译。这项研究表明，mRNA的5’ UTR m6A能够直接结合真核起始因子3（eIF3），不需要帽子结合因子eIF4E就能招募43S复合体并起始翻译。（更多信息请参见：Cell揭示RNA甲基化的重要功能）

　　作者简介

　　杨运桂 研究员 博士生导师

　　学习经历：1991年9月-1995年8月 复旦大学生命科学院 微生物学 理学学士学位；1995年9月-2000年8月 中国科学院上海药物所/上海生物工程研究中心 理学博士学位。工作经历：2008年11月至今 中科院北京基因组研究所 “百人计划” 研究员；2005年11月-2008年11月 英国癌症研究署 博士后；2000年9月-2005年11月 法国世界卫生组织国际癌症研究署 博士后/Staff Scientist。主要研究领域：RNA甲基化表观转录组特征、调控和功能