北京大学PLOS生物信息学新成果

　　近日，北京大学分子医学研究所李川昀课题组与何爱彬研究员合作，在国际著名遗传学杂志《PLOS Genetics》发表一项重要研究成果，题为“Emergence, Retention and Selection: A Trilogy of Origination for Functional De Novo Proteins from Ancestral LncRNAs in Primates”，这项研究提出了灵长类动物进化过程中祖先lncRNA产生功能性新生蛋白的一种机制。

　　基因复制是创造新基因的主要途径，这是一个普遍接受的概念，但是，近年来有许多研究证明，在多个不同物种中可从祖先非编码DNA产生新的蛋白质。最近的研究进一步表明，这种新生的基因起源机制，可能会产生很大比例的新基因，并有助于谱系特异性的遗传结构。

　　目前，一些比较转录组研究提出，一部分新生（de novo）基因可能起源于祖先的长非编码RNA（lncRNA），然而，这种lncRNA-蛋白质转换的进化机制，仍然是难以捉摸的。首先，我们不知道，lncRNA功能意义的差异，或一些其他序列特征，是否可以解释新生基因来自一组特定lncRNAs的的起源过程。特别是，考虑到祖先lncRNAs有精确的拼接结构和组织表达谱（类似于人类的新生蛋白质），在RNA水平上它们是否已经获得了一定的生物学功能，尚不明确；研究人员推测，功能性非编码基因可能是有利的前体，因为在进化过程中它们可能生存更长时间，从而为ORF的出现和稳定性提供了更宽的时间窗。

　　其次，目前还不清楚的是，人类新生基因是否已经获得了功能意义。虽然“新生蛋白质编码基因在果蝇中可能具有重要的功能”已经是一个确定的概念，但是新生基因在人科世系中的功能意义，仍然是有争议的。事实上，在已确定的许多人类特有新生基因中，只有少数基因与人类疾病有关。

　　虽然转基因猴的功能研究有可能表征了这些类人猿物种特定蛋白的功能，但它仍然是有技术挑战的，并不能对这些基因的功能性程度提供一个全局观点。另外，一种比较居群遗传学方法，即表征基因位点的多态性、并将其与较近缘种中直系同源区进行比较，可以为新生基因的功能意义提供进化的线索。

　　因此，在这项研究中，研究人员在人类和恒河猴中进行了居群遗传学研究，以探寻这些新生蛋白编码基因的功能意义。研究人员鉴定了64个类人猿物种特有的新生基因，并报道了功能性新生蛋白起源于祖先lncRNAs的机制。通过几十只恒河猴的全基因组测序，研究人员发现，与其他lncRNA位点相比，这些lncRNAs一般不会被更选择性地限制。

　　有趣的是，虽然这些新生基因的出现和保留，可能是由中性力量所驱动，在67个人和82只恒河猴中进行的群体遗传学研究表明，在人类居群中的这些基因上有纯化选择的特征，从而表明一部分的这些新起源蛋白，在人类中已经是功能性的。

　　因此，研究人员提出了灵长类动物进化过程中祖先lncRNA产生功能性新生蛋白的机制，通过利用已存在的基因组背景，这可能有助于形成人类特异性的新遗传结构（genetic novelties）。

　　注：李川昀，男，1982年8月生。2003年本科毕业于北京理工大学生命学院；2004年考取北京大学生物信息中心研究生，师从魏丽萍教授；受中国国家留学基金委资助，2007年至2008年，在美国国家医学研究院药物成瘾研究所进行（NIH/NIDA）交换学习，从事药物成瘾研究工作；2009 年7月获北京大学生命科学学院理学博士学位。2011年1月起担任北京大学分子医学研究所（IMM PKU)生物信息学与基因组医学研究室主任。

　　何爱彬，博士生导师、表观遗传学与心脏疾病研究室主任、北大清华生命科学联合中心青年研究员。2013年入选中组部第五批“青年千人计划”；2012-2013，美国哈佛医学院遗传系、波士顿儿童医院心脏学系 讲师；2007-2011，美国哈佛医学院遗传系、波士顿儿童医院心脏学系 博士后；2007，北京协和医学院基础医学研究所生物化学与分子生物学系 理学博士；2003，重庆医科大学基础医学院 理学硕士；1999，湖北大学生命科学学院 理学学士。2012年，发现表观遗传修饰酶PRC2不仅可以甲基化组蛋白，还能甲基化修饰心脏关键转录因子GATA4，抑制其活性而调控心脏发育的成熟，该工作被Faculty of 1000推荐，同时2012年美国心脏协会推荐为全年度最有影响力的6篇论文之一。