北大管又飞教授PNAS发表新研究成果

　　来自北京大学医学部和休斯敦大学的研究人员在新研究中证实，法尼酯衍生物X受体(Farnesoid X receptor，FXR)基因缺陷会损害尿液浓缩。这一研究成果发表在《美国科学院院刊》(PNAS)上。

　　北京大学医学部的管又飞(Youfei Guan)教授和休斯敦大学的Jan-Åke Gustafsson教授是这篇论文的共同通讯作者。管教授的主要研究方向用转基因、基因打靶和疾病动物模型研究前列腺素及其受体以及代谢性核受体在糖尿病、高血压、脂质代谢紊乱、肥胖及相关肾脏并发症发病及治疗中的作用。

　　FXR是一种配体激活转录因子，属于核受体超家族成员。FXR主要表达于肝脏和小肠中，通过调控一系列基因的表达，在胆汁酸代谢、脂代谢、糖代谢、肝脏保护、肠道细菌的生长和动脉粥样硬化的发生发展中发挥着重要的作用。因此，FXR有望成为治疗胆汁淤积、高甘油三酯血症、糖尿病等一系列代谢性疾病的药物靶点。此外，研究发现FXR在肾脏中也呈高水平表达，但对于它在这一器官中的生理功能还并不清楚。

　　在这篇文章中，研究人员证实FXR普遍分布于肾小管中。采用FXR激动剂处理可显著减少尿量，提高尿渗透压。而FXR敲除小鼠则显示尿液浓缩能力受损，导致其显示多尿表型。进而研究人员发现，用一种FXR内源配体鹅去氧胆酸处理C57BL/6小鼠，可显著上调肾脏水通道蛋白2(AQP2)表达，而 FXR基因缺陷则可大大降低肾脏中的AQP2表达水平。体外研究表明，AQP2基因启动子包含有一个FXR反应元件位点，FXR可结合并激活这一反应元件位点，导致培养的原代髓质内层集合管细胞中AQP2转录显著增高。

　　这些研究结果表明，FXR在尿量调控中发挥了至关重要的作用，FXR激活可通过上调集合管中靶基因AQP2表达，提高尿浓缩能力。