医学期刊Lancet及NEJM齐发文，药物首次延缓1型糖尿病

　　1型糖尿病患者的死亡率和心血管疾病风险较高，但目前的指南并未将发病年龄视为重要的危险分层因素。故不同年龄段发病，对于预后是否有差异，不是很清楚。2018年8月11日，Araz Rawshani等人在Lancet（IF=53）在线发表题为“Excess mortality and cardiovascular disease in young adults with type 1 diabetes in relation to age at onset: a nationwide, register-based cohort study”的研究论文，该研究发现1型糖尿病越晚发病，其死亡风险及心血管疾病就越低；

　　对1型糖尿病患者发病前进行了几项免疫干预，可以延缓β细胞功能的下降。一种有希望的治疗类型似乎是Fc受体非结合抗CD3单克隆抗体，如作为teplizumab；涉及1型糖尿病患者的多项研究表明，teplizumab治疗可以减少β细胞功能的丧失，甚至在诊断后长达7年。但是干预措施是否可能改变临床1型糖尿病的进展尚不清楚。2019年6月9日，Kevan C. Herold等人在国际顶级医学期刊新英格兰医学杂志NEJM（IF=79）在线发表题为“An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes”的研究论文，该研究共有76名参与者（其中55名[72％]≤18岁）接受了随机分组  -其中44名为teplizumab组，32名为安慰剂组。teplizumab组诊断1型糖尿病的中位时间为48.4个月，安慰剂组为24.4个月；接受teplizumab治疗的患者中有19例（43％）诊断出1型糖尿病，接受安慰剂治疗的患者中有23例（72％）被诊断出；诊断1型糖尿病（teplizumab与安慰剂）的风险比为0.41；teplizumab组的年诊断率为14.9％，安慰剂组为35.9％。总而言之，Teplizumab在高风险参与者中延迟进展为临床1型糖尿病。最后，Science发表了题为“In milestone trial, experimental drug delays type 1 diabetes”的点评文章，破天荒的使用了milestone trial（里程碑式的试验），对于该研究高度赞赏。

　　1.1型糖尿病年轻成人与发病年龄相关的死亡率和心血管疾病

　　1型糖尿病患者的死亡率和心血管疾病风险较高，但目前的指南并未将发病年龄视为重要的危险分层因素。该研究的目的是检查1型糖尿病诊断的年龄与死亡率和心血管风险的相关性。

　　该研究在瑞典国家糖尿病登记处进行了一项针对1型糖尿病患者的全国性，基于登记的队列研究，以及来自一般人群的匹配对照。该研究估计了全因死亡率，心血管死亡率，非心血管死亡率，急性心肌梗死，中风，心血管疾病（急性心肌梗死和中风的复合），冠心病，心力衰竭和心房颤动。根据诊断年龄，1型糖尿病患者被分为5组：0-10岁，11-15岁，16-20岁，21-25岁和26-30岁。

　　本研究选择了27195名患有1型糖尿病患者及135178名对照者。在随访期间，959名1型糖尿病患者和1501名对照死亡（中位随访时间为10年）。

　　在0-10岁时患1型糖尿病的患者的全因死亡风险比为4·11，心血管疾病死亡率风险比为7·38，非心血管疾病死亡率风险比为3·96，心血管疾病风险比为11·44，冠心病风险比为30·50，急性心肌梗死风险比为30·95，中风风险比为6·45，心力衰竭风险比为12·90，心房颤动风险比为1·17。

　　在26-30岁时患1型糖尿病的患者的全因死亡风险比为2·83，心血管疾病死亡率风险比为3·64，非心血管疾病死亡率风险比为2.78，心血管疾病风险比为3·85，冠心病风险比为6·08，急性心肌梗死风险比为5·77，中风风险比为3·22，心力衰竭风险比为5·07，心房颤动风险比为1·18。

　　因此，诊断年龄组的超额风险差异最多为5倍。在10岁之前发展为1型糖尿病导致女性及男性分别损失17·7生命年和14·2生命年。

　　总而言之，1型糖尿病发病年龄是生存及心血管疾病的重要决定因素。对于早发型1型糖尿病患者，可能需要更加注重心脏保护作用。

　　参考信息：

　　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30129464?dopt=Abstract

　　2.里程碑试验：实验性药物延迟了1型糖尿病

　　1型糖尿病是一种慢性自身免疫性疾病，其导致产生胰岛素的β细胞的破坏和对外源性胰岛素的依赖性。一些干预措施延迟了1型糖尿病患者胰岛素分泌的减少，但需要在1型糖尿病诊断前进行临床干预。

　　在遗传易感人群中，1型糖尿病在发生明显高血糖症之前，会通过无症状阶段进展：这些阶段的特征在于自身抗体（阶段1）的出现，然后是血糖异常（阶段2）。在第2阶段，对葡萄糖负荷的代谢反应受损，但其他代谢指标  -例如，糖化血红蛋白水平  -保持正常，并且不需要胰岛素治疗。这些免疫和代谢特征可以识别高危人群临床疾病的发展；明显的高血糖，一旦发展，需要胰岛素治疗。

　　据报道，对1型糖尿病患者发病前进行了几项免疫干预，可以延缓β细胞功能的下降。一种有希望的治疗类型似乎是Fc受体非结合抗CD3单克隆抗体，如作为teplizumab；涉及1型糖尿病患者的多项研究表明，teplizumab治疗可以减少β细胞功能的丧失，甚至在诊断后长达7年。该药物可以修饰CD8 + T淋巴细胞，这被认为是重要的效应细胞杀死β细胞。第1阶段或第2阶段的干预措施是否可能改变临床1型糖尿病的进展尚不清楚。因此，该研究测试了teplizumab治疗是否会预防或延迟高风险人群中临床1型糖尿病的发作。

　　该研究进行了teplizumab（一种Fc受体非结合抗CD3单克隆抗体）的2期，随机，安慰剂对照，双盲试验，该试验涉及1型糖尿病患者的亲属，他们没有糖尿病，但发展风险很高。临床疾病患者被随机分配到单一的14天teplizumab或安慰剂疗程中，并且以6个月的间隔使用口服葡萄糖耐量试验进行随访以进展为临床1型糖尿病。

　　该研究共有76名参与者（其中55名[72％]≤18岁）接受了随机分组  -其中44名为teplizumab组，32名为安慰剂组。teplizumab组诊断1型糖尿病的中位时间为48.4个月，安慰剂组为24.4个月；接受teplizumab治疗的患者中有19例（43％）诊断出1型糖尿病，接受安慰剂治疗的患者中有23例（72％）被诊断出；诊断1型糖尿病（teplizumab与安慰剂）的风险比为0.41；teplizumab组的年诊断率为14.9％，安慰剂组为35.9％。总而言之，Teplizumab在高风险参与者中延迟进展为临床1型糖尿病。

　　加州大学旧金山分校的免疫学家，研究小组的参与者Jeffrey Bluestone说，这些结果开辟了新的篇章。“一方面，”结果“非常令人兴奋”，Bluestone说。“另一方面，现在真正的艰苦工作开始了。”这将意味着考虑如何推动这种治疗，并探究最有可能帮助的人。

　　参考信息：

　　https://www.sciencemag.org/news/2019/06/milestone-trial-experimental-drug-delays-type-1-diabetes

　　https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1902226