华人学者发3篇《自然》揭示多项重要生物学发现

　　今日，顶尖学术期刊《自然》在线发表了最新一批论文，我们很高兴地看到，其中有3篇重要论文来自华人学者的科研团队。值得一提的是，这三篇论文的作者名单都为“全华班”。在今天，我们也将为各位读者介绍这3篇论文。

　　许琛琦课题组

　　FBXO38 mediates PD-1 ubiquitination and regulates anti-tumour immunity of T cells

　　今年的诺贝尔生理学或医学奖授予了两位癌症免疫疗法的先驱。如今最为人所熟知的免疫疗法，靶向的是PD-1/PD-L1通路。通过在肿瘤微环境中抑制PD-1与PD-L1的结合，免疫疗法能有效激活免疫T细胞，杀伤肿瘤。这一疗法目前已为癌症的治疗带来了变革，也揭示了调控PD-1的重要性。在这项研究里，来自中科院生物化学与细胞生物学研究所的许琛琦课题组揭示了一个PD-1的降解机制，并在临床前模型中阐明了它能如何用于抗肿瘤。

　　具体来看，科学家们发现细胞表面的PD-1会进入激活的T细胞内部，并在一系列的泛素化修饰后，被蛋白酶体降解。FBXO38是PD-1的E3连接酶，介导了Lys48的多泛素化。在T细胞中倘若敲除Fbxo38，虽然不会影响T细胞受体和CD28的信号通路，但会导致小鼠肿瘤的快速进展。这是因为在肿瘤浸润T细胞里，PD-1的水平有所上升。在这些缺乏FBXO38的小鼠中，抗PD-1疗法能限制肿瘤的生长，表明PD-1正是FBXO38在T细胞内的主要靶点。

　　在人类肿瘤组织以及小鼠癌症模型里，FBXO38（人类）和Fbxo38（小鼠）的转录水平均在肿瘤浸润T细胞中有所下降。而IL-2能够恢复其转录水平，从而下调PD-1。这些数据表明FBXO38能控制PD-1的表达，有望带来抑制PD-1通路的全新疗法。

　　论文地址：https：//doi.org/10.1038/s41586-018-0756-0

　　朱冰课题组

　　Stella safeguards the oocyte methylome by preventing de novo methylation mediated by DNMT1

　　哺乳动物卵母细胞的产后生长伴随着DNA的不断甲基化，这主要由DNMT3A介导。和精子或是大多数体细胞不同，卵母细胞的基因组在转录惰性区域（transcriptionally inert regions）的甲基化程度较低，这背后的机制尚未得到有效阐明。在这项研究里，中科院生物物理所的朱冰课题组发现，一种叫做Stella的因子对小鼠卵母细胞的甲基化组而言有非常重要的作用。缺乏Stella的卵母细胞会在基因组范围内出现大量DNA甲基化，包括启动子区域和不活跃的基因。这种异常的甲基化在双细胞胚胎阶段具有一定的遗传性，因此会影响合子基因组的激活。

　　从作用机制上看，细胞一旦缺失Stella，就会导致在细胞核内出现DNA甲基化调控因子UHRF1的异常积聚，使DNA甲基转移酶DNMT1在细胞核里出现“失位”现象。遗传性分析也确认了UHRF1和DNMT1在缺乏Stella的卵母细胞中，能如何引起异常的DNA甲基化。综合来看，Stella是卵母细胞独特表观遗传学组的“守护者”，它能预防由UHRF1和DNMT1导致的DNA甲基化。

　　论文地址：https：//doi.org/10.1038/s41586-018-0751-5

　　陈志坚课题组

　　PtdIns4P on dispersed trans-Golgi network mediates NLRP3 inflammasome activation

　　本项研究来自德克萨斯大学西南医学中心的陈志坚课题组。不久前，陈志坚教授刚刚获得有“科学界奥斯卡”之称的“科学突破奖”（Breakthrough Prize）。委员会对他的评语是“通过发现感知DNA的cGAS酶，他的研究揭示了DNA在细胞内部触发免疫和自身免疫反应的机制”。

　　在这项研究里，陈志坚课题组将研究重点投向了NLRP3炎症小体。先前，科学家们发现它与诸多人类炎性疾病有关。不同的刺激，是如何激活NLRP3的呢？原来，相应的刺激能导致高尔基体反面网络结构（trans-Golgi network，TGN）的解体，而NLRP3会被招募到解体的位置。在那里，NLRP3保守的碱性氨基酸富集区（polybasic region）会和该解体结构的磷脂酰肌醇-4-磷酸（PtdIns4P）形成离子键。随后，该解体结构会充当框架的角色，让NLRP3聚集，使得ASC蛋白出现多聚化，从而激活下游的信号级联通路。倘若抑制NLRP3与PtdIns4P的结合，就会抑制相应通路。这些结果表明解体的TGN招募NLRP3，对于NLRP3的积聚和激活有重要作用。