华大基因构建全球首个小鼠肠道微生物参考基因集

　　2015年9月28日，中国深圳—深圳华大基因研究院、哥本哈根大学等研究机构共同构建了全球首个小鼠肠道微生物参考基因集，为以小鼠为基础的人类疾病模型研究提供有益参考。最新研究成果今日在线发表于《自然生物技术》。

　　人类的肠道中居住着种类繁多，数量惊人的微生物，而在这些微生物中，细菌的比例高达90%以上。这些肠道细菌与人体共生互利，在整个机体的物质代谢、能量平衡、免疫系统发展，甚至于行为模式方面都发挥着重要的调控作用。越来越多基于肠道宏基因组技术的研究结果显示，肠道菌群结构的失调与多种常见的人类疾病密切相关。

　　肠道菌群与人体健康之间的关联吸引了众多研究者进入这一领域开展多种多样的研究。但出于伦理及安全性方面的考虑，如果仅仅局限于来自志愿者或疾病患者的样品，很多研究内容及实验设想均无法实现，特别是当研究者们需要建立疾病模型以了解菌群失调与疾病发生之间的“因果关系”时，来自于人类的样品很难满足科学研究的需求。而小鼠作为一种生物实验中广泛应用的模式动物，在肠道宏基因组相关研究中也发挥着不可替代的作用，诸多与肥胖，二型糖尿病等代谢性疾病相关的肠道菌群研究，特别是机理层面的探索，均是利用小鼠作为模型来开展。2014年，深圳华大基因研究院的研究人员基于1200多个人体肠道微生物样本构建了一个高质量，接近完整的人类肠道微生物基因集数据库。这一数据库为人类肠道宏基因组研究提供了极为重要的参考数据集。但截至目前为止，尚没有基于小鼠肠道样本构建的肠道微生物基因集供研究者们深入了解小鼠肠道菌群的结构组成，以更好的利用其进行宏基因组研究。

　　本研究中，深圳华大基因研究院的科研人员收集了来自丹麦，法国，美国及中国等不同地区、不同研究机构饲养的小鼠粪便样品，构建了世界首个较为完整的小鼠肠道微生物基因集。通过与之前的人肠道微生物基因集进行比较，研究者发现二者的基因集合差异巨大，仅有不到5%的基因同时存在于二者的基因集合中，并且在肠道细菌的种类和丰度上，人与小鼠也存在较大差异，二者各有其特有的高丰度细菌存在。值得注意的是，相对于在基因和物种水平上的明显差异，人和小鼠的肠道宏基因组在功能层面展现出了较高的相似性，特别是在糖代谢方面，二者的功能分布高度一致。差异巨大的基因、物种，却高度一致的功能，这一现象值得研究者们深入探索。

　　研究者还发现，小鼠的产地、饲养地点、饲喂食物、品系等因素都会对小鼠的肠道菌群结构产生显著影响。其中，产地因素对于小鼠肠道菌群的影响最为显著，在基因、物种及功能水平上均存在显著差异。此外，即便出自于同一产地，饲养地点的不同也会造成小鼠肠道宏基因组的显著差别。这一差异不仅体现在肠道菌群的结构上，还体现在其对于干预的反应上。例如，同样喂食高脂食物，来自不同产地，不同饲养地点的小鼠，其肠道细菌物种及功能的变化呈现出多样化趋势，某些细菌物种及功能通路的变化在不同产地的小鼠中甚至呈现出完全相反的趋势。

　　深圳华大基因研究院该项目负责人肖亮表示，“这是一次世界范围内的合作，保证了样品来源的多样性和研究结果的代表性。我们首次构建出的小鼠肠道基因集合不仅仅为肠道宏基因组学研究提供了有价值的数据集，同时也为以小鼠模型为基础的其它组学研究，如宏转录组，宏蛋白组，甚至代谢组学提供了十分有益的参考。” 哥本哈根大学教授，同时也是文章的通讯作者，Karsten Kristiansen强调，“更为重要的是，我们在研究中发现外部及内部因素对于小鼠的肠道菌群结构组成有显著的影响，可能导致同一实验手段在不同来源或不同实验室饲养的小鼠肠道中产生不同结果，进而提醒研究者注意，在以小鼠肠道菌群为研究对象时需要对这些影响因素进行控制，从而保证研究结果的稳定性和一致性。”