原来真能“饿死”癌细胞

　　早在2014年6月5日，清华大学举行新闻发布会介绍了该校结构生物学家颜宁教授团队在《自然》杂志上发表的重要论文，称团队"在世界上首次解析了人源葡萄糖转运蛋白GLUT1的晶体结构，初步揭示其工作机制以及相关疾病的致病机理，在人类攻克癌症、糖尿病等重大疾病的探索道路上迈出了重要的一步"。颜宁教授指出“依据GLUT1晶体结构图，能准确设计出小分子抑制剂，阻断癌细胞消耗葡萄糖，“饿死”癌细胞”。因此，掌握GLUT1的运行奥秘，对癌症治疗意义重大。

清华大学颜宁研究团队捕捉到的GLUT1晶体结构图（清华大学盛心磊制作）

　　随即，媒体纷纷以"饿死"癌细胞为题，某日报甚至以《清华团队找到“饿死”癌细胞良方》为标题进行密集报道，引发了公众的极大关注和热烈讨论。无数的癌症患者为之欢欣鼓舞，似乎找到了生存良药。然而，现实是残酷的。在热闹的炒作到现实的病痛之间、从分子结构的解析到有效的药物之间，有着巨大的鸿沟。

　　颜宁教授解析分子结构的GLUT1蛋白，实质上是一个将葡萄糖从细胞外转运至细胞内的一个载体。这是机体几乎所有细胞都需要的转运蛋白，只不过在癌细胞上的表达量明显增多（是其维持疯狂生长所必须的能量基础）。

　　近年来，癌症的代谢研究再现火热之势，位列肿瘤新十大特征之一。 相关基础研究、药物研发及临床研究如火如荼。

　　癌细胞能不能被饿死呢？要回答这个问题，我们首先需要了解一下癌细胞的能量供应情况。

　　早在1924年德国生物化学家瓦伯格发现：肝癌细胞的糖酵解活性较正常肝细胞活跃。他提出即使氧气充足时，恶性肿瘤细胞糖酵解同样活跃，这种有氧糖酵解的代谢特征称为瓦伯格效应，表现为葡萄糖摄取率高，糖酵解活跃，代谢产物乳酸含量高。糖酵解是葡萄糖的一种很不经济的使用方式，以产生大量乳酸为结局。也就是说，癌细胞为了生存的利益，开拓出一条快速夺取葡萄糖的代谢途径，以囫囵吞枣的方式快速囤积葡萄糖支持其快速生长、扩增、转移的需要。可以看出，癌细胞代谢的一大特点就是对葡萄糖的高需求。近来的研究还发现了癌细胞偏爱的第二种口粮：谷氨酰胺。其在癌细胞中的消耗量是正常细胞的10倍 以上，通过谷氨酰胺酶代谢的途径生成乳酸，支持癌细胞疯狂生长及转移。

　　通过上面的介绍，我们了解到，癌细胞和正常细胞几乎共享相同的能量分子,但利用方式不同。因此试图通过断供葡萄糖和谷氨酰胺来杀死体内癌细胞的方式会对正常细胞造成巨大的伤害，有“乱杀无辜”之嫌，这无异于常见的化疗、放疗等粗放型治疗。但癌细胞对能量分子的高需求及其代谢缺陷是可以利用的，这正是癌细胞的“阿喀琉斯之踵”。针对这些缺陷，科学家们设计了许多的方法，试图从限制能量供应的角度将癌细胞困住，再施以攻击，即兵家所谓“断其粮草，围而歼之”。想象一下吧，既往每顿吃三碗饭的恶狠敌人，现在每顿只有一个馒头，饿的头昏脑涨、手腿无力，这样的敌人是不是更容易攻击呢？

　　第一种

　　肿瘤生酮疗法，其核心是在总能量控制的基础上，通过食用一种特殊配置的含低碳水化合物、高脂肪及适量蛋白质的饮食（通常为脂肪：糖类＋蛋白质=4:1）达到显著降低葡萄糖和升高酮体的目的，这样会控制葡萄糖依赖性的肿瘤细胞的活力、诱导死亡，同时保护正常细胞。在葡萄糖或谷氨酰胺缺乏的情况下，酮体不能维持癌细胞的活力；而血液酮体可以在低糖情况下保护正常细胞。目前较多地集中在动物研究上，结果喜人。临床上以病例报告为主，缺少设计严密的对照研究。目前国际上至少有20个注册临床研究正在进行，美国NIH 也已经资助多项生酮饮食干预肿瘤的临床研究。鉴于目前该疗法尚未经严谨设计的临床试验证实其安全性和有效性，临床暂不推荐使用。生酮疗法操作繁琐、食物口味差、近乎军事化的方式管理进食，一般人难以遵守。

　　第二种

　　在生酮疗法的基础上，加入葡萄糖的类似物（如2-DG等，干扰葡萄糖的利用）及酮脂，进一步减少癌细胞获得葡萄糖，同时通过增加酮脂保护正常细胞。目前这些也处在临床试验验证阶段。

　　第三种

　　针对葡萄糖及谷氨酰胺酵解关健分子的靶向药物，将癌细胞的能量供应减弱，同时予常规抗肿瘤等处理（如目前已知的驱动基因的抑制剂、免疫治疗、放化疗等）。目前针对癌细胞旺盛且独特的葡萄糖酵解途径的分子靶点抑制剂如IDH1、IDH2（异柠檬酸脱氢酶1和2）抑制剂、针对谷氨酰胺酶抑制剂CB-839等药物，纷纷进入了临床试验的研究阶段，期待它们能够有足够的安全性和有效性，尽早应用到临床中。

　　小结

　　我们认为目前的手段“饿死癌细胞”的可能性较小，而“饿昏癌细胞”后再将其猛烈攻击致死的可能性较大。这也是目前临床试验研究中，此类药物多与其他类型抗肿瘤药物联合使用的原因。总之，针对癌细胞能量代谢的治疗方法仍在临床试验验证阶段，尚无成熟的方案应用到临床。