发现影响非小细胞肺癌化疗耐药的新机制

　　肺癌是世界上发病率和死亡率极高的恶性肿瘤之一，其中大约80%～85%都是非小细胞肺癌患者，5年生存率仅为15%。近年来，尽管肺癌的临床治疗手段日益丰富并取得了巨大的进步，但是由于许多患者确诊时已达晚期并对化疗耐受，因而达不到预期治疗效果。近日，中国科学院动物进化与遗传前沿交叉卓越创新中心、中国科学院昆明动物研究所陈勇彬团队在Theranostics上发表论文，报道了PAQR4通过抑制Nrf2的泛素化降解来促进非小细胞肺癌化疗耐药的新机制，提示靶向PAQR4可能为非小细胞肺癌化疗耐药患者提供新的治疗方案。

　　该研究团队前期通过整合组学的方法，发现PAQR4在非小细胞肺癌组织和细胞中高表达，并与临床患者的预后负相关。在肿瘤细胞中敲低PAQR4表达，可以显着抑制肿瘤细胞的增殖能力。进一步研究发现，PAQR4能与E3泛素连接酶Keap1一起竞争结合耐药相关转录因子Nrf2，从而抑制了Nrf2由Keap1介导的泛素化降解过程。Nrf2稳定表达并在细胞核中积累，激活了一系列抗氧化应激及耐药相关基因的表达。该研究发现了调控Nrf2转录因子泛素化修饰及蛋白稳定性的新机制，提示未来筛选特异性靶向抑制PAQR4功能的先导化合物并联合化疗药物进行治疗，可以取得更好的临床疗效。